文政12年（1830年）に死産の兄や夭折した姉がいますが、一人っ子。幼名は菊千代。
嘉永2年（1849年）には、家茂父の死後、12代藩主となっていた叔父の斉彊（なりかつ）が29歳で死去したため、その養子として4歳で紀州藩主に。
嘉永4年（1851年）に5歳で元服し、12代将軍家慶の偏諱をもらって、慶福（よしとみ）と名乗りました。

幼少なので、当初は隠居した元藩主の治宝（はるとみ）が補佐したが、数年後死去したので、12代将軍家慶の側室を妹に持つ付家老で藩政改革反対派で幕府の影響力を持った水野忠央らが実権を握って、治宝派の伊達千広（陸奥宗光の父）をはじめとする和歌山派の藩政改革派を弾圧。隠居後も実権を握っていた治宝とその側近と、藩主側近派による政争が行われていたのですね。

尚、家茂は紀州藩主だった期間は9年2か月、この間、一度も紀州に行かずに江戸に居たまま将軍になったそう。

書の達人として知られていた幕臣の戸川安清は70歳を過ぎた老人でしたが、家茂に書を教えていました。ある日、お習字を教えていた最中に、突然、家茂が安清の頭の上から水をかけたうえに、手を打って笑って、「あとは明日にしよう」と部屋を出て行ったことがあったそう。同席の側近たちが、家茂らしくないいたずらをすると嘆いていたのですが、先生の安清が泣いていたのですね。側近が泣いている理由を訪ねたところ、実は安清先生は、お年寄りのためについ失禁してしまい、それが明るみになれば将軍の前で粗相をしたことでの厳罰は免れないと、家茂はわざと水をかけて先生の粗相を隠して、「明日にしよう」と言ったのは、粗相を不問に処して明日も出仕するようにという意味だということ。先生が泣いたのは家茂の気配りに感激してのことだと答えたという話（安清の親戚の戸川残花著「幕末小史」にある話）。

柔術の稽古を見学していたときに間違って足を踏まれたそう。ご当人が平謝りの中で、家茂は「痛くないので大丈夫（ここは苦しゅうないと言ってほしい）」と言いつつ、涙顔だったということ。

家茂は、幼少期の頃から生き物を可愛がる優しい性格だったようで、池の魚を眺めたり小鳥に餌をやったりするのが趣味でしたが、将軍になった以上はそういう遊びはしてはいけないと思ったのか、全部やめてしまったということです。
13歳ながらも、将軍の地位がどんなものかをわかっているお覚悟があったということで、賢い子だったんでしょうね。

文久3年（1863年）、家茂は、老中水野忠精、板倉勝静や若年寄の田沼意尊ら軍勢3千人を率いて、将軍としては3代家光以来229年ぶりの上洛。そして3月7日に参内して孝明天皇に攘夷を約束、一橋慶喜らと共に、孝明天皇の賀茂神社行幸に加わって攘夷祈願を。その後、天皇と共に石清水八幡宮へ参詣する予定を病と称して欠席したので、尊皇派諸士は家茂に反発、将軍殺害予告の落首が掲げられたりと洛中は騒然となったということ。朝廷は家茂の江戸帰還をなかなか許さなかったのですが、滞在3か月で大坂より海路、蒸気船で帰途に。また、慶応元年（1865年）、兵庫開港を決定したことで、老中阿部正外らが朝廷に処罰されたとき、家茂は将軍職の辞意を朝廷に上申、孝明天皇は大いに驚いて辞意を取り下げさせて、その後は幕府人事への干渉をしないと約束。

慶応2年（1866年）、家茂は第二次長州征伐のために、家康以来の金の馬印を掲げ大軍を率いて上洛しましたが、その途上で大坂城で病に倒れてしまいました。孝明天皇からは典薬寮の医師たちが、江戸城からは、天璋院や和宮からは侍医たちが大坂城へ。ここで漢方医は脚気と言い、蘭方医はリューマチというなどで治療方針がはっきりまとまらなかったのか、手遅れになったのか、家茂は7月20日に享年21歳で死去。
遺体はイギリスから8月に購入した長鯨丸で江戸に運ばれましたが、このときに家茂が和宮に京土産として約束したという西陣織の織物が一緒に贈られたということは有名。

勝海舟は明治後も長生きして、色々な回想談を残していますが、「若さゆえに時代に翻弄されたが、もう少し長く生きていれば、英邁な君主として名を残したかもしれぬ。武勇にも優れていた人物であった」と賞賛して、訃報に接した際は悲嘆のあまりに日記に「徳川家、今日滅ぶ」と記したそう。晩年は家茂の名を聞いただけで、激動の時代に若くして重責を背負わされたことで「お気の毒の人なり」と目に涙を浮かべたくらいだということです。

文久3年（1863年）4月、家茂は朝廷に命じられた攘夷実行への準備として、幕府の軍艦「順動丸」に乗って大坂視察を行いましたが、艦を指揮していた海軍奉行の勝から軍艦の機能の説明を受けて非常に優れた理解力を示したということ。勝はこのときに、軍艦を操縦する人材の育成を直訴したのですが、家茂は即座に神戸海軍操練所の設置を命令。そして同年12月に上洛するときに、勝の進言から順動丸を使って海路で向かうことを決断。勝は家茂の信頼を得たのですが、航海の途中で海が荒れ、船に酔う者が続出したために家茂の側近から陸行への変更を奨められたときも家茂は、「海上のことは軍艦奉行に任せよ」と厳命、こういった家茂の信任に勝は感激し忠誠心を新たにしたということです。

今も昔も欧州のファッションの中心地で、絹の産地として知られたフランスやイタリアでは、1850年代にノゼマという原生動物が原因の蚕の伝染病が流行して、養蚕業は壊滅状態になりました。このことを聞いた家茂は、蚕の卵を農家から集めてナポレオン3世に寄贈。フランスでは、細菌学者のパスツールが、昆虫学者のファーブルの助言を元にして、贈られた蚕を研究、病気の原因を突き止めるとともに、生き残った蚕同士をかけあわせて品種改良を行ったということ。

当時のフランス皇帝ナポレオン3世は、謝礼として慶応3年（1867年）に、幕府に対して軍馬の品種改良のためのアラビア馬26頭を贈呈。飼育の伝習も同時に行われて小金牧（現千葉県松戸市）で飼育される予定が、戊辰戦争の混乱で散逸したのは残念です。

紀州徳川家の連枝である西条藩9代藩主松平頼学（よりさと）の6男、徳川茂承（もちつぐ）は、家茂が将軍になった後、紀州家を継いだ人ですが、2歳下の家茂（形式的には養父になる）と気が合ったようで、家茂の最も親しい友人のような間柄だったということ。茂承も家茂を慕っていて、第二次長州征伐で御先手総督として芸州口に出陣する際、大坂城の御座の間で家茂から直々に采配と陣羽織を授けられた後、人払いして2人だけで対面したということです。

この肖像画は、和宮旧蔵とも言われていて、制作には、家茂に父のように慕われた徳川茂徳（高須4兄弟の一人で尾張家、後に一橋家を継承）が関わった可能性が極めて高いということ。茂徳は肖像画の元となる似顔絵を家茂の死後に天璋院篤姫に贈っています。長州征伐で大坂の陣中にいる際に描かれたもので、陣羽織を着た立姿ということ。茂徳は和宮にもこの軍装に近い絵を贈ったけれど、和宮は陣羽織姿を「異風」とみて、「異人の御まねにては御心外」だという感想を述べ、お気に入らなかったらしく、「御有り来りの御姿」にするよう描き直しを要求して制作されたということで、茂徳の号をとって「玄同本」と言われています。

増上寺に埋葬された徳川将軍や正室たちの墓は昭和30年代に改葬される際に発掘調査が行われています。「増上寺徳川将軍墓とその遺品・遺体」によれば、家茂は四肢骨からの推算で身長は156.6wp_、血液型はA型で、遺骨から面長で極めて鼻が高く歯は反り歯ということで、肖像画の顔はそうした特長をよく表しているそう。
ただし羊羹や氷砂糖、金平糖などの甘いものに目がなくて、31本中虫歯が30本だったとか。

また、家茂と並んで建てられた和宮の墓の中から、家茂と思われる男性の肖像写真が発見されました。この写真は家茂が亡くなる直前に大坂で撮影されて、江戸の和宮に贈られたものではということ。しかし写真は湿板写真だったために発見の翌日に検証しようとしたところ、日光のためか画像は消失、永遠に失われてしまいました。発掘した歴史学者の山辺知行は、写真の男性は「長袴の直垂に烏帽子をかぶった若い男性」で「豊頬でまだ童顔を残していた」ということで、家茂かまたは和宮の元婚約者の有栖川宮熾仁親王（ありすがわのみや　たるひと）かと言われていますが、家茂の写真だとすれば、ツタンカーメン王の発掘の際に見つかった花輪のようなはかない写真だと思いますね。