Нью-Йорк, начало ХХ века. На фото – камера с недоношенными детьми в парке развлечений. За этим фото кроется долгая и поразительная история тысяч судеб, достойная экранизации, а ее главный герой, Мартин Куни (Martin Couney), годами жил под давлением критики и даже презрения.
Лет пять назад ученые из MIT запустили 'странный' проект: они искали способ лечить Альцгеймер без лекарств. Они создали ГМО мышей с амилоидными бляшками и каждый день на час включали грызунам мерцающий свет. Бляшки стали исчезать – похоже, мерцание вызывало в мозге гамма-ритм, который стимулировал нейроны и клетки микроглии.
Тогда я писал об этом в fb, см. подробности там.
В 2019 году та же команда добавила к свету звук. Возбуждение теперь запускалось и по зрительным, и по слуховым нервным путям (двойной удар по амилоиду). Бляшки исчезали в разных зонах мозга, а память мышей улучшилась. Я снова писал об этом в fb, почти ровно два года назад.
Никто толком не понимал, как это работает. Но восхищала простота и дешевизна решения – в сфере, где на исследования тратят $ миллиарды без особого успеха. Тут же цена вопроса лишь несколько светодиодов и динамик. Впрочем, успех на мышах ничего не гарантирует. Покажите на людях!
И вот на днях случилось продолжение истории.
Сейчас идет клиническое исследование на людях с легкой формой деменции при AD. Каждый день они включают у себя дома устройство GENUS, которое выдает мерцание и щелчки на частоте 40 Гц. Ученые из MIT выложили препринт, где подводят итоги первых трех месяцев.
На фоне контрольной группы видны улучшения: замедлилась атрофия нервной ткани, повысилась функциональная связность, наладился сон и лучше результаты в тестах на ассоциативную память. И нет побочных эффектов.
Авторы по-прежнему не имеют четкой объяснительной модели. Но, возможно, связь со сном не случайна: во время сна мозг очищается от мусора, и тогда разрушение структуры сна ведет к деградации клеток. И то, и другое характерно при AD. А гамма-волны возвращают сну правильную смену фаз.
Что ж, готов повторить, что говорил и 2019-м, и в 2016-м: до реального лечения Альцгеймера еще далеко. И выборка слишком мала, и времени мало прошло, и тесты бывают разные.
Но все же мы стали чуть ближе к цели. Пять лет назад это многим казалось чепухой. Мне тогда не казалось и не кажется теперь. В наши дни часто говорят о подрывных технологиях, имея в виду нечто хай- и диптековое. Здесь же предельно простое решение (так не бывает) и предельно подрывное: в случае успеха оно подорвет фарм-индустрию.
40Hz sensory stimulation induces gamma entrainment and affects brain structure, sleep and cognition in patients with Alzheimer’s dementia [PDF]
«Представьте себе модифицированных макак особого типа. Они не служат моделью аутизма или болезни Альцгеймера, на них не тестируют лекарства. Их гены изменены, и в сравнении с обычными макаками эти особи более склонны к определенным зависимостям. Или же они более конформны в социальном поведении, или же острее реагируют на некий подпороговый стимул. Подобных обезьян совсем нетрудно вообразить, если проследить логику уже начатых исследований. Так на живых моделях будут проверены важные гены человека. И так генетическая инженерия получит шанс превратиться в социальную».
Изначально мой текст должен был быть про новость о встраивании гена человека в ДНК обезьян: такой опыт провели китайские генетики. Но я подумал, что полезнее будет взять шире и сказать о большой игре, которая началась. Это игра научных держав вокруг генов, влияющих на мозг: она наберет ход в ближайшие годы, и ее плоды могут быть весьма чувствительными для всех.
Фактически в тексте представлен один из сценариев. Или, если угодно, одна из стратегий, которая может быть реализована, исходя из логики развития научных исследований. Неизбежности тут нет, но неплохо бы знать, что происходит: какие риски открываются и какого рода соблазны возникают. Обезьяны -- как вы догадались, лишь подготовительный этап. Но ключевой. И вы поймете, почему.
Теперь об этом можно рассказать (с)
И да, самое главное: если вы как страна не участвуете в игре, вы уже проиграли.
Трансгенные обезьяны важнее гмо-детей
Написал о том, как и почему людям почти неизбежно придется подключать мозг к компьютерам. В чем логика и основной драйвер (за пределами медицины), какие инструменты нейротеха уже имеются либо разрабатываются.
Полный текст в жж не помещается, выложил на отдельной страничке.
Несколько видных ученых, среди которых такие крупные фигуры как George M. Church и Christof Koch, собрались подумать, куда идет техника создания органоидов и химер. Какие проблемы мы получим в недалеком будущем.
Сейчас органоиды всего лишь комки клеток, с ними проводят разные эксперименты, тестируют лекарства, но где остановиться? Можно вырастить мини-мозг и делать с ним всякое -- с какого момента (объема) он превращается в чувствующий объект, к которому применимы этические принципы?
То же касается химер, животных с человеческими органами (частями органов). Вот, скажем, мыши с половиной мозга из клеток человека, надо ли к ним относиться как-то иначе. Или, добавлю от себя, обезьяны со встроенными генами человека. Технически многие вещи уже возможны либо будут скоро возможны.
“По мере того, как суррогаты мозга становятся более крупными и более сложными, вероятность того, что они обладают способностями, близкими к человеческим, может стать менее отдаленной. Такие возможности могут включать в себя способность чувствовать (в некоторой степени) удовольствие, боль или страдание; способность хранить и извлекать память; или, возможно, даже восприятие субъектности или осознание себя”.
Трудность в том, что ситуация уникальна, никогда человек с подобным выбором не сталкивался. Нет ориентиров в прошлом опыте, трудно понять, от чего отталкиваться. Плюс технически мы не умеем “измерять” сознание или уровень страдания, да и в целом эмоции и переживания.
Если органоиды соединены в систему -- вот мозг(и), вот печень и сердце, вот легкие и желудок -- то какой статус у этой системы? Это чувствующий организм или препарат для опытов любого рода? Неизвестно.
Авторы формулируют вопросы, которые появляются при развитии нынешних биотехнологий и не дают ответов. Ответы они призывают искать сообща.
Что меня порой смущает в таких воззваниях -- чрезмерное педалирование этической стороны, которая может препятствовать научной работе. Особенно в нынешних условиях, когда чувства, интеллект и сознание “находят” повсюду, от растений до одноклеточных.
С другой стороны, вопросы интересные и нетривиальные. А опыты с такими системами могут пролить свет как раз на природу и механизмы сознания.
“The ethics of experimenting with human brain tissue” -- Nature, April 2018
В 1835 году компенсация за отмену рабства в Британии составила 20 млн. фунтов стерлингов или 40% годового дохода государства. Сегодня это эквивалентно £300 млрд. Деньги пошли, разумеется, не бывшим рабам, а их владельцам -- тем, кто пострадал, лишившись ‘имущества’ и законного дохода.
У правительства на руках не было такой суммы, и оно взяло 15 млн. в кредит у банкиров. Автор статьи в Guardian пишет, ссылаясь на Казначейство Её Величества, что долг был окончательно погашен в 2015 году. А значит, многие поколения британцев, включая нынешнее, оплатили своими налогами компенсацию рабовладельцам 1830-х годов.
Там же он приводит детали: после отмены рабства бывшие рабы были обязаны еще несколько лет отработать у хозяев без оплаты. Рабство отменялось не повсюду, в Индии оно оставалось. Выплаты получили 47 тыс. человек.
Если просто разделить £300 млрд. на 47 000, то на каждого выходит неплохая сумма, больше шести миллионов фунтов. Но в жизни, конечно, такие суммы не делятся просто.
“Недавние исследования… показали поразительное разнообразие людей, получивших компенсацию, от вдов в Йорке до священнослужителей в Мидлендсе, адвокатов в Дареме и производителей стекла в Бристоле. Тем не менее, львиная доля оказалась в карманах самых богатых граждан, им принадлежало наибольшее количество рабов. Свыше 50% от общей суммы ушло шести процентам от общего числа заявителей.( Read more...Collapse )
На моей аватарке изображен сенсорный гомункулус. Фигурка стоит в Музее естественной истории в Лондоне. Причем рядом там есть моторный гомункулус, они похожи, но не стоит их путать. Многие уже знают, отчего “человечки” выглядят так странно. Но знаете ли вы, что сегодня их день рождения? Гомункулусы появились ровно 80 лет назад, их “открыл” канадский нейрохирург Уайлдер Пенфилд вместе с Эдвином Болдри. Первого декабря 1937 года вышла их статья в журнале “Brain”.
Да, 3D версии созданы гораздо позже, на основе плоских рисунков, а вот рисунки — плод научных исследований. В статье авторы впервые выдвигают идею гомункулуса и дают его изображение. Статья наполнена сводками данных, полученных из кортикальной стимуляции 126 пациентов, их Пенфилд оперировал под местной анестезией в период между 1928 и 1936 гг.
По собранным данным авторы построили карту двигательной и соматосенсорной локализации в мозге человека. В статье карту представили как искаженную человекоподобную фигуру. Гомункулус изображен висящим вверх тормашками, голова отделена от тела, и отдельно показаны глотка и язык. Болдри свел воедино все точки стимуляции по всем пациентам для каждой части тела, взяв их из рабочих заметок Пенфилда, фотографий и рисунков. 
А если кто не знает, столь причудливые пропорции “человечка” иллюстрируют идею того, как части тела представлены в мозге. Кисти, губы и язык гораздо сильнее иннервированы, их связи с мозгом богаче, и потому они огромны на фоне рук, ног и туловища.
Здесь заложено очень сильное упрощение, так как четких границ в мозге между зонами нет. Гомункулус дает лишь грубое приближение вероятности того, где нейрохирург может найти активацию определенных частей тела. Как пишет автор статьи по ссылке ниже, “нет никаких сомнений, что Пенфилд и Болдри хорошо знали об этом”.
Спустя десять лет Пенфилд предложил новый рисунок гомункулуса, более качественный. Но и тогда он предупреждал, что “такого рода рисунки могут легко ввести в заблуждение, если придать слишком много значения форме и сравнительным размерам.”
Гомункулус, тем не менее, стал удачной метафорой сложных неврологических связей мозга и тела и, вероятно, никогда не потеряет свое место в учебниках. Так считает Марко Катани, написавший в журнале “Brain” посвящение гомункулусу, и я с ним согласен.
"A little man of some importance", Brain, 2017 (обложка кликабельна)
P.S. Пенфилд занесён в Канадский зал медицинской славы, его именем названо авеню в Монреале. В 1958 он стал иностранным членом Академии наук СССР. Всего за жизнь четыре раза посещал СССР: в составе Британо-Американо-Канадской миссии в 1943 г., потом в 1955, 1958 гг., и в 1962 г. в связи с травмой Льва Ландау.
3D гомункулусы в музее: фото
Плоские гомункулусы: пример
Идея в том, чтобы роль проводящего кабеля выполнял пучок нервных волокон, вживленных в мозг извне. Авторы радикально решают проблему биосовместимости. Вместо того чтобы искать новые материалы, стремясь снизить иммунный ответ, авторы берут обычные нейроны -- ведь аксон тоже принимает и передает электрический потенциал. Они презентуют концепцию “живых электродов”, которые не только полностью совместимы с тканью, но и растут в ней, точно связываясь с клетками нужного типа.
Нейроны сперва выращивают в полой трубке. Далее ее имплантируют в выбранное место коры, вводят как обычный зонд. Разница в том, что часть трубки, что находится внутри мозга, со временем рассасывается и остается лишь пучок нервных волокон -- по нему можно отправить сигнал в мозг.
Опыты по выращиванию нейронов в трубках длиной 3.7 мм (А) и 6 мм (В).
Очевидно, что такой живой электрод интегрируется в ткань мозга и будет работать дольше обычных зондов, гипотетически всю жизнь организма. Один аксон способен синаптически связаться с сотнями и даже тысячами клеток. Авторы пишут, что уже строят живые электроды, где от 5 000 до 50 000 нейронов в колонке, и она лишь в два раза толще человеческого волоса.
Пока идею, похожую на интерфейс из “Аватара”, толком не протестировали, но у авторов богатый опыт в тканевой инженерии.
Не уверен, что именно эта схема взлетит, но направление верное. Электроника будущего, нацеленная на интеграцию с телом, неизбежно будет гибридной. И чем более совместимой, мягкой и неощутимой она будет становиться, тем больше в ней начнет проступать черт живого.
“Engineered Axonal Tracts as “Living Electrodes” for Synaptic-Based Modulation of Neural Circuitry” | Advanced Functional Materials | doi: 10.1002/adfm.201701183
Ну, все уже знают про оптогенетику -- вы светите в мозг какой-нибудь крысе, и у нее возбуждаются нейроны. Не все, а лишь те, что реагируют на свет. И это по-своему замечательно, т.к. вы выбираете, какие клетки сделать светочувствительными. Но что если вы хотите “включать” клетки по одной? Не получится. Обычно в мозг вводят оптоволокно, оно там крепко сидит, и луч не настолько тонкий, чтобы попасть в один только нейрон. Даже если пустить такой луч, как им крутить?
Очевидно, на конец зонда хорошо бы поместить линзу и как-то менять ее фокус и поворачивать, чтобы луч как указкой ходил бы по разным клеткам. Но вот проблема: линза должна быть крохотной, уложиться бы в полсотню микрометров, плюс нужен поворотный механизм, а это механика, подача энергии и отвод тепла, и на таких масштабах очень трудно сделать дешево.
Но инженеры из MIT придумали. На конце зонда мааленький круглый резервуар глубиной 12 мкм со скошенными стенками. Туда заливают масло и сверху воду, они не смешиваются, и возникает четкая граница между ними. Это и есть линза. На стенках конуса электроды -- вы подаете напряжение, ток меняет поверхностную энергию стенок с гидрофобной на гидрофильную. То есть вода как бы проминает масло по бокам, граница выгибается вверх. Так называемый эффект электросмачивания. И теперь вы можете с помощью напряжения выбирать радиус кривизны линзы, то есть управлять фокусом.
В мозге открыли еще одну сеть передачи электрических сигналов. Ее образуют капилляры, они реагируют на активность нервных клеток, пуская гиперполяризационную волну “вверх” в кровеносные сосуды-артериолы. Сигнал вызывает их расширение, и кровоток в капиллярном русле растет. Нейроны получают кислород.
Вопрос о том, как нейрон регулирует доставку крови, дискутируется в науке давно. Один микролитр коры содержит почти метр общей длины сосудов, где преобладают капилляры. Количество капиллярных эндотелиальных клеток в мозге соответствует количеству нервных, а любой капилляр проходит менее чем в 15 мкм от ближайшего тела нейрона. Такое устройство анатомии подсказало ученым идею, что сигнал от капилляра к артериоле был бы эффективным способом направить поток крови в зону микроциркуляции в ответ на нейронную активность.
![14853063_857131207755904_5676224329792437735_o[1].jpg](https://ic.pics.livejournal.com/nature_wonder/9678602/15424/15424_1000.jpg "14853063_857131207755904_5676224329792437735_o[1].jpg")
![mro-phoenix-descent[1].jpg](https://ic.pics.livejournal.com/nature_wonder/9678602/14860/14860_900.jpg "mro-phoenix-descent")
Данилов не врач, но через его руки прошли сотни тяжелых пациентов. Это люди после инсультов, сотрясений мозга, больные рассеянным склерозом и болезнью Паркинсона. В лаборатории придумали технологию, которая обещает изменить облик медицины. 
Много лет Левин идет не в ногу с мейнстримом, но практические результаты у него, как минимум, не хуже. Особенно учитывая, что стволовиков и генетиков много, а он один. Его история, как он к этому пришел, будучи изначально специалистом в computer science, сама по себе поучительна. Только незаурядный человек потянул бы это направление в реальности нынешней науки, и Левин – незаурядный. Подробнее про него и его эксперименты я написал в Русском Репортере, приглашаю почитать.
