Situada na marxe oriental do río Orontes, foi fundada a finais do século IV a.C. por Seleuco I Nicátor como capital do seu imperio en Siria. Seleuco I servira como xeneral con Alexandre o Grande e o nome de Antiochus era frecuente entre membros da súa familia.
Antioquía ocupa un importante lugar na historia do cristianismo. Foi nesta cidade onde Paulo predicou o seu primeiro sermón cristián nunha sinagoga e onde os seguidores de Xesús foron chamados cristiáns por primeira vez (Feitos dos Apóstolos 11,26). Ao expandirse o cristianismo, Antioquía foi unha das sedes dos catro patriarcados orixinais, xunto con Xerusalén, Alexandría e Roma.
Antioquía foi chamada a Raíña de Oriente, situada sobre o camiño entre Oriente e Occidente e como tal un importante centro de comercio. Durante moitos séculos foi unha das principais cidades do Imperio Romano, cunha poboación de medio millón de habitantes. O emperador Aureliano erixiu varias estruturas públicas monumentais e logo Constancio II construíu unha catedral octogonal, a cal foi destruída nun terremoto no ano 526. Os persas capturaron a cidade no 540. Os bizantinos recuperaron Antioquía, pero finalmente sucumbiu ante os musulmáns no 636.
A cidade (انتاكيّة, Antākiyyah en árabe) permaneceu baixo control árabe ata 969, cando foi recuperada polo emperador bizantino Nicéforo II Focas. A cidade caeu novamente en 1085; esta vez, a mans dos turcos selxúcidas. Trinta anos despois foi conquistada polos cruzados durante a Primeira Cruzada e converteuse en capital do Principado de Antioquía. A maior parte dos séculos XII e XIII estivo baixo os cruzados, ata que foi capturada polo sultán mameluco Baibars en 1268. Este destruíu a cidade de tal xeito que nunca máis volveu ser unha cidade importante.
En 1517 foi conquistada polos otománs e pasa a formar parte do Imperio Otomán ata o fin da primeira guerra mundial, pasando entón a formar parte da moderna Turquía, a pesar de que na actualidade siga sobrevivindo un forte sentimento sirio entre os seus habitantes. Antakya é hoxe a capital da provincia turca de Hatay.
Outras moitas cidades do imperio seléucida foron chamadas Antioquía, a maioría fundadas por Seleuco I Nicátor.
