Unha historia de esperanza e humanidade, de miseria e supervivencia, que afonda nas fortes sensacións emocionais e físicas de tres personaxes: Paul (Sean Penn), Gato (Benicio Del Toro), e Cristina (Naomi Watts) unidos por un accidente inesperado que fai que as súas vidas e destinos se crucen, nunha historia que os leva ó amor e á vinganza. 21 gramos fai referencia ó peso que perdemos cando morremos, o peso levado polos que sobrevivan.