(+)-Cornexistin
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(+)-Cornexistin, auch als Cornexistin bekannt, ist eine natürlich vorkommende organische Verbindung, die einen makrocyclischen Neunring sowie eine Carbonsäureanhydrid-Einheit aufweist. Die Verbindung wurde aus dem Schimmelpilz Paecilomyces variotii isoliert und wirkt herbizid gegen verschiedene Pflanzen.
| Strukturformel | |||||||||||||
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-Cornexistin.svg) | |||||||||||||
| Kristallsystem |
orthorhombisch[1] | ||||||||||||
| Raumgruppe |
P2₁2₁2₁[1] | ||||||||||||
| Gitterparameter |
a = 13,444 Å, b = 15,287, c = 7,718[1] | ||||||||||||
| Allgemeines | |||||||||||||
| Name | (+)-Cornexistin | ||||||||||||
| Andere Namen |
Cornexistin | ||||||||||||
| Summenformel | C16H20O6 | ||||||||||||
| Kurzbeschreibung |
farbloser, kristalliner Feststoff[1] | ||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||
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| Eigenschaften | |||||||||||||
| Molare Masse | 308,33 g·mol−1 | ||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest | ||||||||||||
| Löslichkeit | |||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||
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| Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | |||||||||||||
Vorkommen und Biosynthese
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(+)-Cornexistin wurde aus dem Schimmelpilz Paecilomyces variotii isoliert. Die Biosynthese wurde untersucht, indem das vollständige Genom des Cornexistin produzierenden[1] Paecilomyces variotii sequenziert wurde und die Schlüsselgene im Gen-Cluster entfernt wurden. Dann wurden die gebildeten Intermediate isoliert und identifiziert.[3]
Die Biosynthese beginnt mit einer Cyclisierung-Kondensationsreaktion aus den Edukten (E)-2-Hexensäure und Oxalessigsäure. Anschließend erfolgt eine Dimerisierung zur Byssochlaminsäure, einem bereits bekannten Nonadrid. Danach wird das gebildete Nonadrid durch oxidatives Entfernen einer der beiden Maleinsäureanhydrid-Gruppe zum 6-Dehydroxy-2,2`-dihydrocornexistin (Intermediat (4)) umgesetzt. Dieser zentrale Schritt wird von mehreren Enzymen katalysiert, wobei der genaue Reaktionsweg noch nicht vollständig aufgeklärt ist.[3]
Nach Bildung des Rings und der Maleinsäureanhydrid-Gruppe erfolgt die Funktionalisierung zum (+)-Cornexistin durch verschiedene Oxygenasen. Das Intermediat (4) wird zunächst an der α-Stellung zum Intermediat (5) (2,2`-Dihydrocornexistin) hydroxyliert Anschließend wird auch dieser an C-2 oxidiert. Die abschließende Eliminierung an C-2 des vicinalen Alkohols zum Endprodukt (+)-Cornexistin unter Dehydratisierung ist noch nicht vollständig geklärt. Insgesamt ist die Biosynthese in ihren Grundzügen bekannt, jedoch bleiben einige Reaktionsschritte weiterhin unbekannt.[3]
Intermediat (4)
Intermediat (5)
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Struktur und Eigenschaften
BearbeitenDas zentrale Kohlenstoff-Gerüst von (+)-Cornexistin ist ein neungliedriger Kohlenstoffring. Am carbocyclischen Molekül befinden sich neben einer Maleinsäureanhydrid-Einheit auch eine β-Hydroxy-Ketonstruktur. Das Molekül besitzt an den Positionen C-2, C-3 und C-8 Stereozentren. Außerdem befindet sich an der C-7 Position des Kohlenstoffrings eine (Z)-Doppelbindung.
Aufgrund seiner molekularen Struktur und seines Ursprungs als Pilzmetabolit lässt sich Cornexistin sowohl der Stoffklasse der Maleidride als auch der Nonadriden zuordnen.[4][5]
Das isolierte (+)-Cornexistin liegt als farblose, kristalline Substanz vor, die sowohl lipophil als auch in basischen wässrigen Lösungen löslich ist. Der Schmelzpunkt liegt bei 100–103 °C. Als enantiomerenreines (+)-Cornexistin besitzt es einen spezifischen Drehwinkel von [α]20D = +151,1° (β = 0,55 g/100 mL; CH2Cl2).
Bei der Dünnschichtchromatografie (n-Hexan/Aceton 1:1) ist es nach Einfärbung mit Kaliumpermanganat ebenfalls nachweisbar, mit einem Rf-Wert von 0,35.[1]
Die herbizide Wirkung von Cornexistin gegenüber Pflanzen lässt sich auf die Hemmung des Enzyms Aspartat-Aminotransferase zurückführen, durch welche das Wachstum von jungen ein- und zweikeimblättrige Pflanzen eingeschränkt wirkt.[1] Der genaue Wirkungsmechanismus bedarf allerdings weiterer Forschung. Aufgrund dieser Wirkung findet Cornexistin Anwendung als Breitbandherbizid gegen Unkraut in der Landwirtschaft. Dabei sind insbesondere die herbiziden Fähigkeiten interessant, die das Molekül auf das Wachstum bestimmter Gräser hat. Diese haben starke negative Folgen für den Maisanbau, da solche Unkräuter mit Mais um essentielle Wachstumsfaktoren wie Licht, Wasser, Nährstoffe und Raum konkurrieren. Mais hingegen ist nicht von den eben genannten Eigenschaften betroffen.[6]
Des Weiteren weist Cornexistin als Molekül mit einem C9-Grundgerüst (Nonadrid) verschiedene biologische Eigenschaften auf, die von Cholesterin-senkender, antimikrobieller, antitumoraler bis zu antibakterieller Wirkung reichen.[7]
Ein weiterer Vorteil von (+)-Cornexistin ist die geringe Toxizität gegenüber Pilzen und Säugetieren, sowie die bereits genannte Selektivität gegenüber Mais.[1]
Synthese
BearbeitenFür die Nozaki-Hiyama-Kishi Reaktion wird zunächst das Vinyliodid-Derivat hergestellt. Dieses wird aus trans-Crotonaldehyd in einer α-Iodierung mit DMAP, elementarem Iod und Kaliumcarbonat umgesetzt, anschließend mit Natriumborhydrid reduziert und zum Schluss mit tert-Butyldimethylsilylchlorid unter intramolekularer Protonenwanderung geschützt.[8]
Das für die Nozaki-Hiyama-Kishi-Reaktion benötigte Aldehyd wird aus D-Äpfelsäure erhalten. Durch die Umsetzung mit Thionylchlorid wird über das Carbonsäurechlorid in Methanol der Diester erhalten. Dieser wird nachfolgend selektiv Natriumborhydrid zum 1,2-Diol reduziert. Die dadurch entstandenen Hydroxygruppen wird mit Hilfe von Camphersulfonsäure durch eine para-Methoxyphenylgruppe geschützt. Das notwendige Aldehyd liegt nach Reduktion des Esters mit Diisobutylaluminiumhydrid in Dichlormethan vor.[9]
Die Kopplung beider Edukte erfolgt mittels Nozaki-Hiyama-Kishi-Reaktion. Die anschließende wässrige Aufarbeitung führt am C8-Atom zu einer Hydroxygruppe, wobei ein Gemisch aus beiden Diastereomeren im Verhältnis 1.3:1 erhalten wird. Eine versuchte Verbesserung der Diastereoselektivität mit Hilfe asymmetrischer Versionen schlug fehl.[9]
Die erhaltene Hydroxygruppe wird im nächsten Schritt tert-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat geschützt, wodurch nachfolgend eine reduktive Abspaltung der para-Methoxyphenylschutzgruppe mit Diisobutylaluminiumhydrid erfolgen kann. Nach wässriger Aufarbeitung wird neben einer para-Methoxybenzyl-Schutzgruppe ein primärer Alkohol am C1-Atom erhalten. Die primäre Hydroxygruppe wird in einer Dess-Martin-Oxidation unter Verwendung von Dess-Martin-Periodinan zum entsprechenden Aldehyden oxidiert.[10]
Das Aldehyd, welches durch die Dess-Martin-Oxidation gebildet worden ist, durch eine syn-Evans-Aldol Reaktion umgesetzt. Während der syn-Evans-Aldol-Reaktion wird ein Zimmermann-Traxler-Übergangszustand durchlaufen.[11][12][13] Dadurch wird selektiv und diastereomerenrein das gewünschte Molekül gebildet. Das Zwischenprodukt wird durch eine Silylierung mit TBS geschützt.[9]
Daraufhin wird das Evans-Auxiliar abgespalten und durch eine Nitril-Gruppe in β-Position zur Carbonyl-Gruppe ersetzt.[9]
Anschließend wird eine Appel-Reaktion am primären Alkohol des Zwischenprodukts durchgeführt. Nach einer Deprotonierung durch Diazabicycloundecen findet eine intramolekulare Alkylierung statt, bei der der neungleidrige Kohlenstoffring gebildet wird.[9]
Das gebildete Keton reagiert über verschiedene Schritte zu einem Methyl-Ester.[9] Aus diesem und der Nitril-Gruppe in β-Position wird durch eine mehrstufige Hydrolyse die Maleinsäureanhydrid-Gruppe gebildet.[9]
Um die Totalsynthese nach Magauer abzuschließen, wird die mit para-Methoxybenzyl geschützte Hydroxygruppe entschützt und zum Keton oxidiert. Auch die anderen mit tert-Butyldimethylsily geschützten Hydroxygruppen werden entschützt.[9]
Einzelnachweise
Bearbeiten- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Mutsuo Nakajima, Kazuko Itoi, Yasuyuki Takamatsu, Sadao Sato, Youji Furukawa, Kouhei Furuya, Toyokuni Honma, Junji Kadotani, Makoto Kozasa, Tatsuo Haneishi: Cornexistin: a new Fungal Metabolite With Herbicidal Activity. In: The Journal of Antibiotics. Band 44, Nr. 10, 1991, S. 1065–1072, doi:10.7164/antibiotics.44.1065.
- ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
- 1 2 3 Katherine Williams, Agnieszka J. Szwalbe, Claire Dickson, Tim R. Desson, Nicholas P. Mulholland, Jason L. Vincent, John M. Clough, Andrew M. Bailey, Craig P. Butts, Christine L. Willis, Thomas J. Simpson, Russell J. Cox: Genetic and chemical characterisation of the cornexistin pathway provides further insight into maleidride biosynthesis. In: Chem. Commun. 53. Jahrgang, Nr. 56. The Royal Society of Chemistry, 2017, S. 7965–7968, doi:10.1039/C7CC03303F (englisch).
- ↑ D. H. R. Barton, J. K. Sutherland: 329. The nonadrides. Part I. Introduction and general survey. In: Journal of the Chemical Society (Resumed). 1965, S. 1769, doi:10.1039/jr9650001769.
- ↑ Agnieszka J. Szwalbe, Katherine Williams, Daniel E. O'Flynn, Andrew M. Bailey, Nicholas P. Mulholland, Jason L. Vincent, Christine L. Willis, Russell J. Cox, Thomas J. Simpson: Novel nonadride, heptadride and maleic acid metabolites from the byssochlamic acid producer Byssochlamys fulva IMI 40021 – an insight into the biosynthesis of maleidrides. In: Chemical Communications. Band 51, Nr. 96, 2015, S. 17088–17091, doi:10.1039/C5CC06988B, PMID 26452099, PMC 4766579 (freier Volltext).
- ↑ Inès Mahé, Bruno Chauvel, Nathalie Colbach, Stéphane Cordeau, Aurélie Gfeller, Antje Reiss, Delphine Moreau: Deciphering field-based evidences for crop allelopathy in weed regulation. A review. In: Agronomy for Sustainable Development. Springer, 2022, doi:10.1007/s13593-021-00749-1 (englisch).
- ↑ Xiaolong Chen, Yuguo Zheng, Yinchu Shen: Natural Products with Maleic Anhydride Structure: Nonadrides, Tautomycin, Chaetomellic Anhydride, and Other Compounds. In: Chemical Reviews. 107. Jahrgang, Nr. 5, 2007, S. 1777–1830, doi:10.1021/cr050029r, PMID 17439289 (englisch).
- ↑ Martin E. Krafft, James W. Cran: A Convenient Protocol for the α-Iodination of α,β-Unsaturated Carbonyl Compounds with I₂ in an Aqueous Medium. In: Synlett. 2005. Jahrgang, Nr. 8, 2005, S. 1263–1266, doi:10.1055/s-2005-868495 (englisch).
- 1 2 3 4 5 6 7 8 Christian Steinborn, Raphael E. Wildermuth, David M. Barber, Thomas Magauer: Total Synthesis of (+)-Cornexistin. In: Angewandte Chemie International Edition. 59. Jahrgang, Nr. 39, 2020, S. 17282–17285, doi:10.1002/anie.202007926 (englisch).
- ↑ Daniel B. Dess, James C. Martin: Readily accessible 12-I-5 oxidant for the conversion of primary and secondary alcohols to aldehydes and ketones. In: The Journal of Organic Chemistry. 48. Jahrgang, Nr. 22. American Chemical Society, 1983, S. 4155–4156, doi:10.1021/jo00170a070 (englisch).
- ↑ D. A. Evans, J. V. Nelson, E. Vogel, T. R. Taber: Stereoselective aldol condensations via boron enolates. In: Journal of the American Chemical Society. Band 103, Nr. 11, 1. Juni 1981, S. 3099–3111, doi:10.1021/ja00401a031.
- ↑ C. B. Shinisha, Raghavan B. Sunoj: Transition State Models for Probing Stereoinduction in Evans Chiral Auxiliary-Based Asymmetric Aldol Reactions. In: Journal of the American Chemical Society. Band 132, Nr. 35, 8. September 2010, S. 12319–12330, doi:10.1021/ja101913k.
- ↑ Howard E. Zimmerman, Marjorie D. Traxler: The Stereochemistry of the Ivanov and Reformatsky Reactions. I. In: Journal of the American Chemical Society. Band 79, Nr. 8, 1. April 1957, S. 1920–1923, doi:10.1021/ja01565a041.