Wikipedia

Tulburare genetică

problemă de sănătate cauzată de una sau mai multe anomalii ale genomului
Tulburare genetică

Diagramă care prezintă exemple de boli localizate pe fiecare cromozom
Specialitategenetică medicală  Modificați la Wikidata
Cauzegermline mutation[*][[germline mutation (inherited genetic variation)|​]]
patologie  Modificați la Wikidata
Clasificare și resurse externe
ICD-9-CM799.89[1]  Modificați la Wikidata
MeSH IDD030342[1]  Modificați la Wikidata
Modifică date / text Consultați documentația formatului

O tulburare genetică este o problemă de sănătate cauzată de una sau mai multe anomalii ale genomului. Aceasta poate fi determinată de o mutație într-o singură genă (monogenică), în mai multe gene (poligenică) sau de o aberație cromozomală. Deși tulburările poligenice sunt cele mai frecvente, termenul este utilizat în principal atunci când se discută despre tulburări cu o singură cauză genetică, fie la nivelul unei gene, fie al unui cromozom.[2][3]

Mutația responsabilă poate apărea spontan înainte de dezvoltarea embrionară⁠(d) (o mutație de novo) sau poate fi moștenită de la doi părinți care sunt purtători ai unei gene defecte (moștenire autozomal recesivă) ori de la un părinte afectat de tulburare (moștenire autozomal dominantă). Atunci când o tulburare genetică este moștenită de la unul sau ambii părinți, aceasta este clasificată și ca boală ereditară. Unele tulburări sunt cauzate de mutații localizate pe cromozomul X și prezintă moștenire legată de cromozomul X⁠(d). Foarte puține tulburări sunt moștenite prin cromozomul Y sau prin ADN mitocondrial (din cauza dimensiunii acestora).[4]

Sunt cunoscute peste 6.000 de tulburări genetice,[5] iar noi tulburări genetice sunt descrise constant în literatura medicală.[6] Peste 600 de tulburări genetice sunt tratabile.[7]

Aproximativ 1 din 50 de persoane este afectată de o tulburare cunoscută determinată de o singură genă, iar aproximativ 1 din 263 de persoane este afectată de o tulburare cromozomială.[8] Aproximativ 65% dintre oameni prezintă un anumit tip de problemă de sănătate ca rezultat al mutațiilor genetice congenitale.[8] Datorită numărului mare de tulburări genetice, aproximativ 1 din 21 de persoane este afectată de o tulburare genetică clasificată drept boală rară (de obicei definită ca afectând mai puțin de 1 din 2.000 de persoane). Majoritatea tulburărilor genetice sunt rare în sine.[6][9]

Tulburările genetice sunt prezente înainte de naștere, iar unele produc malformații congenitale⁠(d), însă defectele congenitale pot fi și de dezvoltare⁠(d), nu neapărat ereditare. Opusul unei boli ereditare este o boală dobândită. Majoritatea cancerelor, deși implică mutații genetice într-o mică proporție de celule din organism, sunt boli dobândite. Totuși, unele sindroame canceroase⁠(d), precum mutațiile BRCA⁠(d), sunt tulburări genetice ereditare.[10]

Tulburări monogenice

modificare
Prevalența unor tulburări monogenice[11]
Prevalența tulburării (aproximativă)
Autozomale dominante
Hipercolesterolemie familială⁠(d) 1 la 500[12]
Distrofie miotonică de tip 1⁠(d) 1 la 2.100[13]
Neurofibromatoză de tip I⁠(d) 1 la 2.500[14]
Sferocitoză ereditară⁠(d) 1 la 5.000
Sindromul Marfan 1 la 4.000[15]
Boala Huntington 1 la 15.000[16]
Autozomale recesive
Anemie falciformă 1 la 625[17]
Fibroză chistică 1 la 2.000
Boala Tay-Sachs 1 la 3.000
Fenilcetonurie 1 la 12.000
Boală polichistică renală autozomal recesivă⁠(d) 1 la 20.000[18]
Mucopolizaharidoze⁠(d) 1 la 25.000
Deficit de lipază acidă lizozomală⁠(d) 1 la 40.000
Boală de stocare a glicogenului⁠(d) 1 la 50.000
Galactozemie⁠(d) 1 la 57.000
Legate de cromozomul X
Distrofie musculară Duchenne⁠(d) 1 la 5.000
Hemofilie 1 la 10.000
Valorile se referă la nou-născuți vii

O tulburare monogenică (sau tulburare determinată de o singură genă) este rezultatul mutației unei singure gene. Aceste tulburări pot fi transmise generațiilor următoare în mai multe moduri. Imprinting genomic⁠(d) și disomie uniparentală⁠(d) pot influența însă tiparele de moștenire. Distincțiile dintre tipurile dominante și recesive nu sunt absolute, spre deosebire de diferența dintre formele autozomale și cele legate de cromozomul X⁠(d), care se bazează exclusiv pe localizarea cromozomială a genei.

Atunci când un cuplu în care unul sau ambii parteneri sunt afectați sau sunt purtători ai unei tulburări monogenice dorește să aibă un copil, acest lucru este posibil prin fertilizare in vitro, care permite realizarea diagnosticului genetic preimplantațional. Astfel, embrionii pot fi testați înainte de implantare pentru a se determina dacă prezintă tulburarea genetică respectivă.[19]

Majoritatea tulburărilor metabolice congenitale, cunoscute sub denumirea de erori înnăscute de metabolism⁠(d), rezultă din defecte monogenice. Multe dintre aceste defecte genetice reduc aptitudinea biologică a persoanelor afectate și, prin urmare, apar în populație la frecvențe mai mici decât cele prezise de calcule probabilistice simple.[20]

Autozomal dominante

modificare

Este suficientă o singură copie mutată a genei pentru ca o persoană să fie afectată. De regulă, o persoană afectată are un părinte afectat. Probabilitatea ca un copil să moștenească gena mutată este de 50%. Unele afecțiuni autozomal dominante prezintă penetranță⁠(d) redusă, ceea ce înseamnă că nu toate persoanele care moștenesc mutația dezvoltă boala. Exemple includ Boala Huntington, neurofibromatoză de tip 1⁠(d), Sindrom Marfan, scleroză tuberoasă⁠(d) și boala von Willebrand⁠(d).

Autozomal recesive

modificare

Sunt necesare două copii mutate ale genei pentru manifestarea bolii. Părinții sunt de obicei neafectați, dar sunt purtători⁠(d) ai genei defecte. Riscul pentru fiecare sarcină este de 25%. Exemple includ albinism, fibroză chistică, anemie falciformă, boala Tay–Sachs și atrofie musculară spinală⁠(d).

Defectele ereditare ale enzimelor sunt, de regulă, moștenite autozomal recesiv, deoarece enzimele produse de gena neafectată sunt suficiente pentru a preveni apariția simptomelor la purtători.
În schimb, defectele ereditare ale proteinelor structurale (precum osteogeneza imperfecta⁠(d), sindromul Marfan și multe forme de sindromul Ehlers–Danlos) sunt de obicei autozomal dominante, deoarece este suficient ca o parte a structurii să fie defectă pentru ca întregul ansamblu să devină disfuncțional. Acesta este un proces de tip mutație dominant-negativă.

Dominante legate de X

modificare

Tulburările dominante legate de cromozomul X sunt cauzate de mutații ale genelor localizate pe cromozomul X. Atât bărbații, cât și femeile pot fi afectați, însă bărbații sunt adesea mai sever afectați. Unele dintre aceste afecțiuni sunt letale la bărbați și apar predominant la femei, cum este sindromul Rett⁠(d).

Recesive legate de X

modificare

Apar mai frecvent la bărbați, deoarece aceștia au un singur cromozom X. Exemple includ hemofilie A⁠(d), distrofie musculară Duchenne⁠(d) și sindromul Lesch–Nyhan⁠(d).

Probabilitatea de transmitere diferă între sexe. Fiii unui bărbat afectat nu vor moșteni afecțiunea (deoarece primesc cromozomul Y), în timp ce toate fiicele vor fi afectate. O femeie afectată are o probabilitate de 50% ca fiecare sarcină să fie afectată; în anumite afecțiuni, precum incontinența pigmentară, doar descendenții de sex feminin sunt viabili.

Legate de cromozomul Y

modificare

Tulburările legate de cromozomul Y sunt extrem de rare și se transmit exclusiv de la tată la fiu. De obicei, acestea afectează fertilitatea masculină.

Tulburările legate de cromozomul Y sunt extrem de rare, iar cele mai cunoscute exemple determină infertilitate. Reproducerea în astfel de cazuri este posibilă doar prin intervenții medicale care ocolesc infertilitatea.

Mitocondriale

modificare

Moștenirea mitocondrială este transmisă exclusiv pe linie maternă, deoarece mitocondriile sunt furnizate embrionului doar de ovocit. Un exemplu este neuropatie optică ereditară Leber⁠(d).

Majoritatea bolilor mitocondriale sunt însă cauzate de defecte ale genelor nucleare și urmează, de regulă, un tip de moștenire autozomal recesivă.

Tulburare multifactorială

modificare

Tulburările genetice pot fi și complexe, multifactoriale sau poligenice, ceea ce înseamnă că sunt probabil asociate efectelor mai multor gene, în combinație cu factori de stil de viață și factori de mediu. Tulburările multifactoriale includ bolile cardiovasculare și diabet. Deși tulburările complexe tind să se grupeze în familii, ele nu prezintă un tipar clar de moștenire. Acest lucru face dificilă determinarea riscului unei persoane de a moșteni sau de a transmite aceste tulburări. De asemenea, tulburările complexe sunt dificil de studiat și tratat, deoarece factorii specifici care cauzează majoritatea acestor afecțiuni nu au fost încă identificați. Studiile care urmăresc identificarea cauzelor tulburărilor complexe pot utiliza mai multe abordări metodologice pentru a determina asocieri genotip–fenotip.

Într-un arbore genealogic, bolile poligenice tind să „apară în familii”, însă moștenirea nu respectă tipare simple, așa cum se întâmplă în cazul bolilor Mendeliene. Acest lucru nu înseamnă că genele implicate nu pot fi, în cele din urmă, localizate și studiate. Există, de asemenea, o componentă de mediu puternică pentru multe dintre aceste afecțiuni (de exemplu, tensiune arterială).

Alte astfel de cazuri includ:

Tulburare cromozomială

modificare
Cromozomii în sindrom Down, cea mai frecventă afecțiune umană cauzată de aneuploidie. Sunt prezenți trei cromozomi 21 (în ultimul rând).

O tulburare cromozomială reprezintă prezența unei porțiuni lipsă, suplimentare sau neregulate de ADN cromozomial.[21] Aceasta poate rezulta dintr-un număr atipic de cromozomi sau dintr-o anomalie structurală a unuia sau mai multor cromozomi. Un exemplu al acestor tulburări este trisomia 21 (cea mai frecventă formă de sindrom Down), în care există o copie suplimentară a cromozomului 21 în toate celulele.[22]

Diagnostic

modificare

Datorită gamei largi de tulburări genetice cunoscute, metodele de diagnostic sunt foarte variate și depind de afecțiunea în cauză. Majoritatea tulburărilor genetice sunt diagnosticate înainte de naștere⁠(d), prin screening neonatal⁠(d) sau în copilăria timpurie; totuși, unele afecțiuni, precum boala Huntington, pot rămâne nedetectate până când pacientul începe să prezinte simptome la vârsta adultă.[23]

Aspectele fundamentale ale unei tulburări genetice se bazează pe moștenirea materialului genetic. Prin obținerea unei istorii familiale⁠(d) detaliate, este posibilă anticiparea unor tulburări potențiale la copii, ceea ce permite profesioniștilor din domeniul medical să orienteze investigațiile către teste specifice, în funcție de afecțiune, și oferă părinților posibilitatea de a se pregăti pentru eventuale schimbări ale stilului de viață, de a anticipa riscul de naștere moartă⁠(d) sau de a lua în considerare întreruperea sarcinii.[24] Diagnosticul prenatal⁠(d) poate detecta prezența unor anomalii caracteristice în dezvoltarea fetală prin intermediul ecografiei sau poate identifica prezența unor substanțe caracteristice prin proceduri invazive⁠(d) care implică introducerea unor sonde sau ace în uter, cum este cazul amniocentezei⁠(d).[25]

Prognostic

modificare

Nu toate tulburările genetice conduc direct la deces; cu toate acestea, nu sunt cunoscute tratamente curative pentru tulburările genetice. Multe tulburări genetice afectează etape ale dezvoltării, precum sindrom Down, în timp ce altele produc simptome exclusiv fizice, cum ar fi distrofia musculară⁠(d). Alte afecțiuni, precum boala Huntington, nu prezintă semne până la vârsta adultă. În perioada de manifestare activă a unei tulburări genetice, pacienții se bazează în principal pe menținerea sau încetinirea degradării calității vieții și pe păstrarea autonomiei pacientului. Aceasta include intervenții precum terapia fizică și managementul durerii⁠(d).

Tratament

modificare
De la genomică personală⁠(d) la terapie genică

Tratamentul tulburărilor genetice reprezintă o provocare continuă, existând peste 1.800 de studii clinice de terapie genică⁠(d) care au fost finalizate, sunt în desfășurare sau au fost aprobate la nivel mondial.[26][27] În ciuda acestui fapt, majoritatea opțiunilor terapeutice se concentrează pe tratarea simptomelor tulburărilor, cu scopul de a îmbunătăți calitatea vieții pacientului.

Terapia genică se referă la o formă de tratament prin care o genă sănătoasă este introdusă în organismul pacientului. Aceasta ar trebui să amelioreze defectul cauzat de o genă defectuoasă sau să încetinească progresia bolii. Un obstacol major îl reprezintă livrarea genei către celula, țesutul și organul corespunzător afectat de tulburare. Cercetătorii au investigat modalități prin care o genă poate fi introdusă în potențial trilioane de celule care poartă copia defectă. Găsirea unei soluții la această problemă a reprezentat un blocaj major între înțelegerea tulburării genetice și corectarea acesteia la nivel molecular.[28]

Epidemiologie

modificare

Majoritatea tulburărilor genetice sunt, individual, rare (de obicei definite ca afectând mai puțin de 1 din 2.000 de persoane).[6] Deși sunt cunoscute peste 6.000 de tulburări genetice,[5] noi tulburări genetice sunt descrise în mod constant în literatura medicală.[6]

Istorie

modificare

Cea mai veche afecțiune genetică cunoscută la un hominid a fost identificată la specia fosilă Paranthropus robustus, unde peste o treime dintre indivizi prezentau amelogeneza imperfecta⁠(d).[29]

Note

modificare
  1. 1 2 „Monarch Disease Ontology release 2018-06-29” (ed. 2018-06-29). . Wikidata Q55345445. Accesat în .
  2. ↑ „Genetic Disorders”. Learn.Genetics. University of Utah. Arhivat din original la .
  3. ↑ Lvovs D, Favorova OO, Favorov AV (iulie 2012). „A Polygenic Approach to the Study of Polygenic Diseases”. Acta Naturae. 4 (3): 59–71. doi:10.32607/20758251-2012-4-3-59-71 Accesibil gratuit. PMC 3491892 Accesibil gratuit. PMID 23150804.
  4. ↑ „What are the different ways in which a genetic condition can be inherited?”. Genetics Home Reference (în engleză). Arhivat din original la .
  5. 1 2 „OMIM Gene Map Statistics”. OMIM. Arhivat din original la .
  6. 1 2 3 4 „About rare diseases”. Orphanet (în engleză). Arhivat din original la .
  7. ↑ Bick D, Bick SL, Dimmock DP, Fowler TA, Caulfield MJ, Scott RH (martie 2021). „An online compendium of treatable genetic disorders”. American Journal of Medical Genetics. Part C, Seminars in Medical Genetics. 187 (1): 48–54. doi:10.1002/ajmg.c.31874 Accesibil gratuit. PMC 7986124 Accesibil gratuit. PMID 33350578.
  8. 1 2 Kumar P, Radhakrishnan J, Chowdhary MA, Giampietro PF (august 2001). „Prevalence and patterns of presentation of genetic disorders in a pediatric emergency department”. Mayo Clinic Proceedings. 76 (8): 777–783. doi:10.4065/76.8.777. PMID 11499815.
  9. ↑ Jackson M, Marks L, May GH, Wilson JB (decembrie 2018). „The genetic basis of disease”. Essays in Biochemistry. 62 (5): 643–723. doi:10.1042/EBC20170053. PMC 6279436 Accesibil gratuit. PMID 30509934. (calculated from "1 in 17" rare disorders and "80%" of rare disorders being genetic)
  10. ↑ „An Introduction to Cancer”. Genetics and Louisiana Families. lsuhsc.edu. Arhivat din original la .
  11. ↑ „Prevalence and incidence of rare diseases” (PDF). Arhivat din original (PDF) la .
  12. ↑ „OMIM Entry #144010 – HYPERCHOLESTEROLEMIA, FAMILIAL, 2; FCHL2”. omim.org. Arhivat din original la .
  13. ↑ Johnson NE, Butterfield RJ, Mayne K, Newcomb T, Imburgia C, Dunn D, Duval B, Feldkamp ML, Weiss RB (februarie 2021). „Population-Based Prevalence of Myotonic Dystrophy Type 1 Using Genetic Analysis of Statewide Blood Screening Program”. Neurology. 96 (7): e1045–e1053. doi:10.1212/WNL.0000000000011425. PMC 8055332 Accesibil gratuit. PMID 33472919.
  14. ↑ „OMIM Entry #162200 – NEUROFIBROMATOSIS, TYPE I; NF1”. omim.org. Arhivat din original la .
  15. ↑ Keane MG, Pyeritz RE (mai 2008). „Medical management of Marfan syndrome”. Circulation. 117 (21): 2802–2813. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.693523. PMID 18506019.
  16. ↑ Walker FO (ianuarie 2007). „Huntington's disease”. Lancet. 369 (9557): 218–228. doi:10.1016/S0140-6736(07)60111-1. PMID 17240289.
  17. ↑ „OMIM Entry #603903 – SICKLE CELL ANEMIA”. omim.org. Arhivat din original la .
  18. ↑ Swanson K (noiembrie 2021). „Autosomal recessive polycystic kidney disease”. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 225 (5): B7–B8. doi:10.1016/j.ajog.2021.06.038 Accesibil gratuit. PMID 34507795.
  19. ↑ Kuliev A, Verlinsky Y (aprilie 2005). „Preimplantation diagnosis: a realistic option for assisted reproduction and genetic practice”. Current Opinion in Obstetrics & Gynecology. 17 (2): 179–183. doi:10.1097/01.gco.0000162189.76349.c5. PMID 15758612.
  20. ↑ Šimčíková D, Heneberg P (decembrie 2019). „Refinement of evolutionary medicine predictions based on clinical evidence for the manifestations of Mendelian diseases”. Scientific Reports. 9 (1): 18577. Bibcode:2019NatSR...918577S. doi:10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 Accesibil gratuit. PMID 31819097.
  21. ↑ „Genetic Disorders: What Are They, Types, Symptoms & Causes”. Cleveland Clinic (în engleză). Arhivat din original la . Accesat în .
  22. ↑ CDC (). „Facts about Down Syndrome | CDC”. Centers for Disease Control and Prevention (în engleză). Arhivat din original la . Accesat în .
  23. ↑ Wyant KJ, Ridder AJ, Dayalu P (aprilie 2017). „Huntington's Disease-Update on Treatments”. Current Neurology and Neuroscience Reports. 17 (4): 33. doi:10.1007/s11910-017-0739-9. PMID 28324302.
  24. ↑ Milunsky A, Milunsky JM (). „Genetic Counseling: Preconception, Prenatal, and Perinatal”. Genetic Disorders and the Fetus. pp. 1–101. doi:10.1002/9781119676980.ch1. ISBN 978-1-119-67698-0.
  25. ↑ „Diagnostic Tests – Amniocentesis”. Harvard Medical School. Arhivat din original la . Accesat în .
  26. ↑ „Part Three: The Pro-Acta Sessions”, Early Sessions of the Synod of Dordt, Göttingen: Vandenhoeck & Ruprecht, pp. 1–262, , ISBN 978-3-525-57054-8, accesat în
  27. ↑ Ginn SL, Alexander IE, Edelstein ML, Abedi MR, Wixon J (februarie 2013). „Gene therapy clinical trials worldwide to 2012 - an update”. The Journal of Gene Medicine. 15 (2): 65–77. doi:10.1002/jgm.2698. PMID 23355455.
  28. ↑ Verma IM (august 2013). „Medicine. Gene therapy that works”. Science. 341 (6148): 853–855. Bibcode:2013Sci...341..853V. doi:10.1126/science.1242551. PMID 23970689.
  29. ↑ Towle I, Irish JD (aprilie 2019). „A probable genetic origin for pitting enamel hypoplasia on the molars of Paranthropus robustus” (PDF). Journal of Human Evolution. 129: 54–61. doi:10.1016/j.jhevol.2019.01.002. PMID 30904040. Arhivat din original (PDF) la . Accesat în .
Adus de la https://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Tulburare_genetică&oldid=17702046