Wikipédia

CLOCK

Ez a közzétett változat, ellenőrizve: 2025. október 22.

A CLOCK (a circadian locomotor output cycles kaput rövidítéséből) egy bázikus hélix-gyűrű-hélix–PAS transzkripciós faktort kódoló gén, mely a cirkadián ritmusok hosszát és állandóságát befolyásolja.

CLOCK
Azonosítók
JelCLOCK, KAT13D
Entrez9575
OMIM601851
RefSeqNM_001267843
UniProtO15516
Egyéb adatok
Lokusz4. krom. q12

A CLOCK gén a cirkadián ritmus létrehozásához fontos útvonal későbbi elemeinek aktivátora.[1][2]

Felfedezése

szerkesztés

A CLOCK gént 1997-ben fedezték fel Joseph Takahashi és társai. Takahashi mutagenezis-vizsgálatot végzett N-etil-N-nitrozokarbamiddal kezelt egereken a cirkadián aktivitást befolyásoló gének mutációjához és azok azonosításához.[3] Az így kapott CLOCK-mutánsok meglehetősen hosszú napi aktivitási periódust mutattak. Ez a jelleg öröklődőnek bizonyult. A heterozigóta egerek 24,4 órás periódusokat mutattak a kontrollcsoport 23,3 órás periódusához képest, a homozigóta egerek eleinte 27,3 órás periódusokat mutattak, de néhány nap sötétség után megszűnt a cirkadián ritmusuk.[4] Ezzel kiderült, hogy az érintetlen CLOCK gének szükségesek a normál cirkadián működéshez, mivel a CLOCK gén mutációja szemidominánsnak bizonyult.[4]

Funkció

szerkesztés

A CLOCK fehérjének fontos szerepe van a cirkadián ritmusban transzkripciós faktorként.[5] A Drosophilában a CLOCK (CLK) a citoplazmában hipofoszforilálódik. A sejtmagon belül a CLK a magfókuszba kerül, és később homogénen oszlik el. A CYCLE (CYC, más néven dBMAL az emlősortológja, a BMAL1 mintájára) a CLK-val a megfelelő PAS doméneken összekapcsolódik. Ez a dimer a koaktivátor CREB-kötő fehérjét szabadítja fel és tovább foszforilálódik.[6] Ezután a CLK–CYC komplex a Period (per) és a Timeless (tim) promotereinek E-box elemeihez kapcsolódik a bHLH doménen keresztül, a per és tim gén expressziójának stimulációját okozva. A PER és TIM fehérjék nagy többlete PER–TIM heterodimer létrejöttét okozzák, megakadályozva a CLK–CYC heterodimer per és tim E-boxaihoz kapcsolódását, azok transzkripcióját gyakorlatilag megakadályozva.[2][7] A CLK hiperfoszforilálódik, amikor a doubletime (DBT) kináz a CLK–CYC komplexre hat PER-függően, a CLK-t és a PER-t is instabillá téve, mindkét fehérje bomlását okozva.[7] A hipofoszforilált CLK mennyisége megnő, a per és tim E-boxaihoz kapcsolódik, aktiválva a transzkripciójukat.[7] E poszttranszlációs foszforilációs ciklus révén a CLK időszakos foszforilációja segíthet a cirkadián ritmus időzítő mechanizmusában.[6]

Hasonló modellt találtak egereknél, ahol a BMAL1 a CLOCK-kal alkot dimert a per és a kriptokróm (cry) transzkripciójának aktiválásához. A PER és a CRY heterodimert alkotnak, mely a CLOCK–BMAL heterodimerre hat, a per és cry transzkripcióját csökkentve.[8] A CLOCK:BMAL1 heterodimer más aktivátorkomplexekhez hasonlóan működik, és az E-box szabályozó elemekkel lép kölcsönhatásba. A PER és a CRY mennyisége éjjel megnő, ezek dimerizálódnak, és a sejtmagba kerülnek, a CLOCK:BMAL1 komplexszel reagálva, azok expresszióját gátolva. Ezt az eredményt krisztallográfiai elemzés is igazolta..[9]

A CLOCK hiszton-acetiltranszferázként (HAT) is működik, melyet a BMAL1-gyel való dimerizációja erősít.[10] Dr. Paolo Sassone-Corsi és társai in vitro igazolták, hogy a CLOCK-mediált HAT-aktivitás szükséges a cirkadián ritmusok fenntartásához Clock-mutánsokban.[10]

Szerepe más visszacsatolási ciklusokban

szerkesztés

A CLOCK–BMAL dimer más géneket és visszacsatolásokat is szabályoz. A SIRT1 enzim is kapcsolódik a CLOCK–BMAL komplexhez, csökkenti annak aktivitását, feltehetően a Bmal1 és a környező hisztonok dezacetilációjával.[11] Azonban a SIRT1 szerepe még nem ismert, és szerepe lehet a CLOCK–BMAL dimert lebontó PER fehérje dezacetilációjában.[12]

A CLOCK–BMAL dimer bizonyos visszacsatolások pozitív részeként is működik. A CLOCK–BMAL E-box promoterhez való kapcsolódása aktiválja az óragéneket, például a per1, 2, 3 és a tim géneket az egerekben. Kimutatták továbbá, hogy a CLOCK–BMAL aktiválja a nikotinamid-foszforiboziltranszferáz-gént (Nampt), mely egy másik visszacsatolás része. Ez metabolikus oszcillátort hoz létre. A CLOCK–BMAL dimer aktiválja a NAMPT fehérjét kódoló Nampt gén transzkripcióját. A NAMPT a niacint nikotinamid-adenin-dinukleotiddá alakító enzimatikus reakciókból álló sorozat része. A NAD-ot igénylő SIRT1 a megnövekedett NAD-szinteket a BMAL1 dezacetilációs szupressziójára használja. Így csökken a NAMPT-transzkripció, így a NAD-mennyiség, így a SIRT1 mennyisége is csökken, a CLOCK–BMAL dimer szupressziójának csökkenéséhez vezetve. Ez ismét aktiválhatja a Nampt gén transzkripcióját, és a ciklus folytatódik, egy másik, a CLOCK–BMAL-t pozitív elemként tartalmazó oszcillációs ciklust adva. A Clock metabolikus és cirkadián ciklusokban való részvétele az anyagcsere és a cirkadián ritmus közti közeli kapcsolatot mutatja meg.[13]

Evolúció

szerkesztés

Filogenetika

szerkesztés

Az első cirkadián ritmusokat feltehetően fény által szabályozott sejtosztódási ciklusok adták a prokariótákban.[14] E protoritmus később önfenntartó órává fejlődött génduplikációval és az óragének funkcionális divergenciájával. A kaiA/B/C géncsoportok a legrégebbi óragének közt vannak: jelen vannak a cianobaktériumokban, ahol a kaiC feltehetően a kaiA és a kaiB őse.[14]Ezen ősi óragének funkciója valószínűleg a kromoszómafunkcióhoz kapcsolódik az időzítőmechanizmus kifejlődése előtt.[14] A kaiA és kaiB gének a cianobaktériumok más prokariótáktól való leválása után fejlődtek ki.[15] A korai Föld klímája, például az UV-sugárzás a prokarióták óragénjeinek diverzifikációjához vezetett, mely a klíma jelentős változásaira válasz volt.[15]

A Cry gének által szabályozott fényérzékeny fehérjék, a kriptokrómok a kaiC legvalószínűbb leszármazottai, melyek a kambriumi robbanás előtti genomduplikációból származnak, és a cirkadián órák negatív szabályozásáért felelnek. Más óragénváltozatok – például a CLOCK gén paralógja, a BMAL1 – a gerincesek fejlődésének elején jelentek meg. Ezek közös őse azonban valószínűleg a rovar–gerinces szétválás (mintegy 500 Ma) előtt jött létre.[14] A WC1, a CLOCK/BMAL1 gombaanalógja feltehetően a gombák és az állatok különválása előtti közös ős lehet.[14] Egy óragén-evolúcióval kapcsolatos 2004-es elemzésben történt BLAST-kutatás szerint a Clock gén a BMAL1 gén duplikációjából eredhet, de ez a hipotézis bizonyítatlan maradt.[14] Egy másik elmélet szerint az NPAS2 gén a CLOCK paralógja, melynek a cirkadián ritmusban hasonló a szerepe, de más szövetek fejezik ki.[16]

Eltérő allélformák

szerkesztés

A Clock1a gén allélváltozatai feltehetően a szezonális időzítést is befolyásolják egy pontyféléken végzett 2014-es kutatás szerint.[17] A gén polimorfizmusai főképp a PolyQ doménrégió hosszát befolyásolják, ami a divergens evolúció példája, ahol egy közös niche-ben élő élőlények szezonálisan változó környezetben megosztják erőforrásaikat.[17] A PolyQ domén hossza a CLOCK transzkripciós szintjének változásaival is összefüggésben áll. Általában a hosszabb allélok az újabban létrejött, illetve a korábban szaporodó fajoknak felel meg, feltehetően a vízhőmérséklet változásai miatt.[17] A kutatók feltételezik továbbá, hogy a doménhossz a hőmérséklet-változás kompenzációjára adott válasz a CLOCK-transzkripciós sebesség változtatása révén. A többi aminosav változatlan maradt a honos fajok közt, így feltehetően a funkciós korlátok is befolyásolhatják a CLOCK gén evolúcióját a génduplikáció és -diverzifikáció mellett.[16][17]

Szerepe az emlősevolúcióban

szerkesztés

Egy, a neuronokban történő CLOCK-expresszió szerepét vizsgáló 2017-es tanulmány leírta, hogy a transzkripciós hálózatok szabályzásában betöltött funkciója alapján megismerhető az emberi agy evolúciója.[18] A kutatók differenciált humán neuronokat szintetizáltak in vitro, majd génknockdownt hajtottak végre a CLOCK neuronjelzésben betöltött szerepének vizsgálatához. A CLOCK-aktivitás megzavarása után a neokortexben a neuronok vándorlása megnőtt, ami feltehetően a kortex növekedésének mechanizmusa.[18] A CLOCK mechanizmusa a kérgi neuronok szabályzásában viszont ismeretlen. Egy másik tanulmány, mely a 3’-oldali régiónál lévő CLOCK-polimorfizmusok és a reggel/este preferencia közti kapcsolatokat kutatta, a 3111C allél és az esti preferencia közti korrelációt talált egy értékelt kérdőívre adott válaszok alapján.[19] E terület jól konzerválódott egerek és emberek közt, és kiderült egyes polimorfizmusokról, hogy az mRNS-stabilitást befolyásolják, így az allélek eltérései a normál cirkadián mintázatokat befolyásolhatják, inszomniát vagy más alvászavarokat okozva.[19]

Mutánsok

szerkesztés

A Clock-mutánsok rendelkezhetnek nullmutációval vagy antimorf alléllel a Clock lokusznál, mely a vad típusú fehérje antagonistáját kódolja. Az antimorf fehérje a Clock által erősített transzkripciós termékek hatását csökkenti.[20]

Drosophila

szerkesztés

A Drosophilában egy mutáns Clock-változatot (Jrk) azonosítottak Allada, Hall és Rosbash 1998-ban. Klasszikus genetika használatával azonosítottak nem cirkadián ritmusokat a mutáns rovarokban. A Jrk idő előtti stop kodon eredménye, mely a CLOCK fehérje aktivációs doménjét távolítja el. Ez domináns hatásokat okozott: a heterozigóta rovarok felének 24,8 órás periódussal rendelkeztek, a másik felük aritmikus lett. A homozigóták elvesztették a cirkadián ritmusukat. Ezenkívül kimutatták, hogy a mutánsok alacsony PER- és TIM-szinttel rendelkeztek, kimutatva, hogy a Clock a cirkadián ciklusban pozitív elemként működik. Bár a mutáció a cirkadián ritmust érinti, egyéb fiziológiás vagy viselkedési eltérést nem okozott.[21] A Jrk és egérhomológjának hasonló szekvenciája alapján feltételezhető, hogy a Drosophila és az egér őseiben voltak közös cirkadiánritmus-elemek. Egy recesszív Clock-allél viselkedési aritmiát okoz észlelhető molekuláris és transzkripciós oszcillációkkal. Így feltehetően a Clk is szerepet játszik a cirkadián ritmusok sokaságában.[22]

Egerek

szerkesztés

A Jrk egérhomológja a ClockΔ19 mutáns, ahol a Clock gén 19. exonjában van mutáció. E domináns-negatív mutáció hibás CLOCK–BMAL dimert okoz, csökkent per-transzkripciós képességet okozva. Állandó sötétségben a heterozigóta ClockΔ19 egerek hosszabb cirkadián periódussal rendelkeznek, míg a ClockΔ19/Δ19 (homozigóta) egerek cirkadián ritmusa megszűnik.[4] A hetero- és homozigótákban e mutáció sejtszinten is hosszabb periódust, illetve a ritmus megszűntét okozza.[23]

A Clock -/- nullmutáns egerek, ahol a Clock hiányzik, normál cirkadián ritmust mutatnak. A vad fenotípusú null Clock mutánsok felfedezése szemben állt azzal a széles körben elfogadott korábbi feltételezéssel, hogy a Clock a normál cirkadián működéshez elengedhetetlen. Továbbá ebből következett az is, hogy a CLOCK–BMAL1 dimer nem szükséges a cirkadián útvonal többi elemének szabályzásához.[24] A PAS-domén-tartalmú neuronális fehérje 2 (NPAS2, egy CLOCK-paralóg)[25] képes a CLOCK helyettesítésére e Clock-null egerekben. Egy NPAS2-alléllel rendelkező egerek eleinte rövidebb ciklusokat mutatott, de végül megszűnt a cirkadián ritmusuk.[26]

Megfigyelések

szerkesztés

Az emberekben az rs6832769 Clock-polimorfizmus kapcsolatban állhat az elfogadással.[27] A diurnális életmóddal kapcsolatba hozott 3111C egynukleotidos polimorfizmust (SNP)[19] kapcsolatba hozták az inszomniával,[28] a nehéz súlycsökkenéssel[29] és a bipoláris zavar esetén történő depressziós epizódokkal.[30]

Az egerekben a Clock változatait kapcsolatba hozták az alvás-, az anyagcsere-, az érzelmi zavarokkal és a terhességgel. A Clock-mutáns egerek kevesebbet alszanak a vad típusúaknál naponta.[31] A mutánsok plazmaglükózszintje és az étkezési ritmusuk is eltér.[32] E mutánsokban idővel anyagcserezavarpl tünetei alakulnak ki.[33] Ezenkívül a Clock-mutánsok szaporodási zavarokkal rendelkeznek, valószínűbb sikertelen vemhességgel.[34] A mutáns Clock ezenkívül bipoláriszavar-szerű tünetekkel, például mániával és eufóriával is összefügghet.[35] Továbbá a Clock-mutáns egerek agyában lévő mezolimbikus útvonal dopaminerg neuronjai jobban ingerelhetők.[36] Ezen eredmények miatt Colleen McClung javasolta Clock-mutáns egerek emberi érzelmi- és viselkedésizavar-modellekként való használatát.

A CLOCK–BMAL dimer ezenkívül aktiválja a reverz-erb receptor alfát (Rev-ErbA alfa) és a retinsav-árvareceptor alfát (ROR-alpha). A REV-ERBα és a RORα a Bmalt retinsavhoz kapcsolódó árvareceptor-válaszelemekhez (RORE-k) való, promoterében történő kapcsolódással szabályozza.[37][38]

A Clock gén epigenetikai eltérései növelhetik a mellrák kockázatát.[39] Kiderült, hogy a mellrákkal rendelkező nőknél a Clock promoterrégió sokkal kevésbé volt metilálva, és hogy e hatás nagyobb volt ösztrogén- és progeszteronreceptor-negatív tumorok esetén.[40]

A CLOCK gén lehet mikroszatellit instabil vastagbél- és végbélrákok szomatikus mutációinak célpontja. A vastagbél- és végbélrákért felelős feltételezett mikroszatellit instabilitási célgének közel fele tartalmazott CLOCK-mutációt.[41] A zsírszöveti cirkadián génekről szóló újabb (2013–2014) kutatások szerint a CLOCK gén elhagyása kapcsolatban állhat az elhízás mellett a 2-es típusú diabétesszel,[42] ahol a napközben bevitt étel mennyisége lehetséges bemenet az órarendszernek.[43]

Jegyzetek

szerkesztés
  1. ↑ Walton ZE, Altman BJ, Brooks RC, Dang CV (2018. március 4.). "Circadian Clock's Cancer Connections". Annual Review of Cancer Biology (angol nyelven). 2 (1): 133–153. doi:10.1146/annurev-cancerbio-030617-050216. ISSN 2472-3428. S2CID 91120424.
  2. 1 2 Dunlap JC (1999). "Molecular bases for circadian clocks". Cell. 96 (2): 271–290. doi:10.1016/S0092-8674(00)80566-8. PMID 9988221. S2CID 14991100. {{cite journal}}: Unknown parameter |month= ignored (súgó)
  3. ↑ King DP, Zhao Y, Sangoram AM, Wilsbacher LD, Tanaka M, Antoch MP, et al. (1997). "Positional cloning of the mouse circadian clock gene". Cell. 89 (4): 641–653. doi:10.1016/S0092-8674(00)80245-7. PMC 3815553. PMID 9160755. {{cite journal}}: Unknown parameter |month= ignored (súgó)
  4. 1 2 3 Vitaterna MH, King DP, Chang AM, Kornhauser JM, Lowrey PL, McDonald JD, et al. (1994). "Mutagenesis and mapping of a mouse gene, Clock, essential for circadian behavior". Science. 264 (5159): 719–725. Bibcode:1994Sci...264..719H. doi:10.1126/science.8171325. PMC 3839659. PMID 8171325. {{cite journal}}: Unknown parameter |month= ignored (súgó)
  5. ↑ Hardin PE (2000). "From biological clock to biological rhythms". Genome Biology. 1 (4): REVIEWS1023. doi:10.1186/gb-2000-1-4-reviews1023. PMC 138871. PMID 11178250.{{cite journal}}: CS1 maint: article number as page number (link) CS1 maint: unflagged free DOI (link)
  6. 1 2 Hung HC, Maurer C, Zorn D, Chang WL, Weber F (2009). "Sequential and compartment-specific phosphorylation controls the life cycle of the circadian CLOCK protein". The Journal of Biological Chemistry. 284 (35): 23734–23742. doi:10.1074/jbc.M109.025064. PMC 2749147. PMID 19564332. {{cite journal}}: Unknown parameter |month= ignored (súgó)
  7. 1 2 3 Yu W, Zheng H, Houl JH, Dauwalder B, Hardin PE (március 2006). "PER-dependent rhythms in CLK phosphorylation and E-box binding regulate circadian transcription". Genes & Development. 20 (6): 723–733. doi:10.1101/gad.1404406. PMC 1434787. PMID 16543224.
  8. ↑ Gekakis N, Staknis D, Nguyen HB, Davis FC, Wilsbacher LD, King DP, et al. (június 1998). "Role of the CLOCK protein in the mammalian circadian mechanism". Science. 280 (5369): 1564–1569. Bibcode:1998Sci...280.1564G. doi:10.1126/science.280.5369.1564. PMID 9616112.
  9. ↑ Huang N, Chelliah Y, Shan Y, Taylor CA, Yoo SH, Partch C, et al. (július 2012). "Crystal structure of the heterodimeric CLOCK:BMAL1 transcriptional activator complex". Science. 337 (6091): 189–194. Bibcode:2012Sci...337..189H. doi:10.1126/science.1222804. PMC 3694778. PMID 22653727.
  10. 1 2 Doi M, Hirayama J, Sassone-Corsi P (2006). "Circadian regulator CLOCK is a histone acetyltransferase". Cell. 125 (3): 497–508. doi:10.1016/j.cell.2006.03.033. PMID 16678094. S2CID 5968161. {{cite journal}}: Unknown parameter |month= ignored (súgó)
  11. ↑ Nakahata Y, Kaluzova M, Grimaldi B, Sahar S, Hirayama J, Chen D, et al. (július 2008). "The NAD+-dependent deacetylase SIRT1 modulates CLOCK-mediated chromatin remodeling and circadian control". Cell. 134 (2): 329–340. doi:10.1016/j.cell.2008.07.002. PMC 3526943. PMID 18662547.
  12. ↑ Asher G, Gatfield D, Stratmann M, Reinke H, Dibner C, Kreppel F, et al. (július 2008). "SIRT1 regulates circadian clock gene expression through PER2 deacetylation". Cell. 134 (2): 317–328. doi:10.1016/j.cell.2008.06.050. PMID 18662546. S2CID 17267748.
  13. ↑ Ramsey KM, Yoshino J, Brace CS, Abrassart D, Kobayashi Y, Marcheva B, et al. (május 2009). "Circadian clock feedback cycle through NAMPT-mediated NAD+ biosynthesis". Science. 324 (5927): 651–654. Bibcode:2009Sci...324..651R. doi:10.1126/science.1171641. PMC 2738420. PMID 19299583.
  14. 1 2 3 4 5 6 Tauber E, Last KS, Olive PJ, Kyriacou CP (október 2004). "Clock gene evolution and functional divergence". Journal of Biological Rhythms. 19 (5): 445–458. doi:10.1177/0748730404268775. PMID 15534324. S2CID 30327894.
  15. 1 2 Dvornyk V, Vinogradova O, Nevo E (március 2003). "Origin and evolution of circadian clock genes in prokaryotes". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (5): 2495–2500. doi:10.1073/pnas.0130099100. PMC 151369. PMID 12604787.
  16. 1 2 Layeghifard M, Rabani R, Pirhaji L, Yakhchali B (december 2008). "Evolutionary mechanisms underlying the functional divergence of duplicate genes involved in vertebrates' circadian rhythm pathway". Gene. 426 (1–2): 65–71. doi:10.1016/j.gene.2008.08.014. PMID 18804153.
  17. 1 2 3 4 Krabbenhoft TJ, Turner TF (2014. május 1.). "Clock gene evolution: seasonal timing, phylogenetic signal, or functional constraint?". The Journal of Heredity. 105 (3): 407–415. doi:10.1093/jhered/esu008. PMC 3984439. PMID 24558102.
  18. 1 2 Fontenot MR, Berto S, Liu Y, Werthmann G, Douglas C, Usui N, et al. (november 2017). "Novel transcriptional networks regulated by CLOCK in human neurons". Genes & Development. 31 (21): 2121–2135. doi:10.1101/gad.305813.117. PMC 5749161. PMID 29196536.
  19. 1 2 3 Katzenberg D, Young T, Finn L, Lin L, King DP, Takahashi JS, Mignot E (szeptember 1998). "A CLOCK polymorphism associated with human diurnal preference". Sleep. 21 (6): 569–576. doi:10.1093/sleep/21.6.569. PMID 9779516.
  20. ↑ Panda S, Antoch MP, Miller BH, Su AI, Schook AB, Straume M, et al. (május 2002). "Coordinated transcription of key pathways in the mouse by the circadian clock". Cell. 109 (3): 307–320. doi:10.1016/S0092-8674(02)00722-5. PMID 12015981. S2CID 17076121.
  21. ↑ Allada R, White NE, So WV, Hall JC, Rosbash M (május 1998). "A mutant Drosophila homolog of mammalian Clock disrupts circadian rhythms and transcription of period and timeless". Cell. 93 (5): 791–804. doi:10.1016/S0092-8674(00)81440-3. PMID 9630223. S2CID 1779880.
  22. ↑ Kraupp VO (január 1975). "Pharmacodynamic examples on the effect enhancement or alteration of action through molecular dimerization". Wiener Medizinische Wochenschrift. 125 (1–3): 23–29. doi:10.1093/emboj/cdg318. PMC 165643. PMID 165643.
  23. ↑ Herzog ED, Takahashi JS, Block GD (december 1998). "Clock controls circadian period in isolated suprachiasmatic nucleus neurons". Nature Neuroscience. 1 (8): 708–713. doi:10.1038/3708. PMID 10196587. S2CID 19112613.
  24. ↑ Debruyne JP, Noton E, Lambert CM, Maywood ES, Weaver DR, Reppert SM (május 2006). "A clock shock: mouse CLOCK is not required for circadian oscillator function". Neuron. 50 (3): 465–477. doi:10.1016/j.neuron.2006.03.041. PMID 16675400. S2CID 19028601.
  25. ↑ Debruyne JP (december 2008). "Oscillating perceptions: the ups and downs of the CLOCK protein in the mouse circadian system". Journal of Genetics. 87 (5): 437–446. doi:10.1007/s12041-008-0066-7. PMC 2749070. PMID 19147932.
  26. ↑ DeBruyne JP, Weaver DR, Reppert SM (május 2007). "CLOCK and NPAS2 have overlapping roles in the suprachiasmatic circadian clock". Nature Neuroscience. 10 (5): 543–545. doi:10.1038/nn1884. PMC 2782643. PMID 17417633.
  27. ↑ Terracciano A, Sanna S, Uda M, Deiana B, Usala G, Busonero F, et al. (június 2010). "Genome-wide association scan for five major dimensions of personality". Molecular Psychiatry. 15 (6): 647–656. doi:10.1038/mp.2008.113. PMC 2874623. PMID 18957941.
  28. ↑ Serretti A, Benedetti F, Mandelli L, Lorenzi C, Pirovano A, Colombo C, Smeraldi E (augusztus 2003). "Genetic dissection of psychopathological symptoms: insomnia in mood disorders and CLOCK gene polymorphism". American Journal of Medical Genetics. Part B, Neuropsychiatric Genetics. 121B (1): 35–38. doi:10.1002/ajmg.b.20053. PMID 12898572. S2CID 84246654.
  29. ↑ Garaulet M, Corbalán MD, Madrid JA, Morales E, Baraza JC, Lee YC, Ordovas JM (március 2010). "CLOCK gene is implicated in weight reduction in obese patients participating in a dietary programme based on the Mediterranean diet". International Journal of Obesity. 34 (3): 516–523. doi:10.1038/ijo.2009.255. PMC 4426985. PMID 20065968.
  30. ↑ Bunney BG, Li JZ, Walsh DM, Stein R, Vawter MP, Cartagena P, et al. (február 2015). "Circadian dysregulation of clock genes: clues to rapid treatments in major depressive disorder". Molecular Psychiatry. 20 (1): 48–55. doi:10.1038/mp.2014.138. PMC 4765913. PMID 25349171.
  31. ↑ Naylor E, Bergmann BM, Krauski K, Zee PC, Takahashi JS, Vitaterna MH, Turek FW (november 2000). "The circadian clock mutation alters sleep homeostasis in the mouse". The Journal of Neuroscience. 20 (21): 8138–8143. doi:10.1523/JNEUROSCI.20-21-08138.2000. PMC 6772726. PMID 11050136.
  32. ↑ Turek FW, Joshu C, Kohsaka A, Lin E, Ivanova G, McDearmon E, et al. (május 2005). "Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice". Science. 308 (5724): 1043–1045. Bibcode:2005Sci...308.1043T. doi:10.1126/science.1108750. PMC 3764501. PMID 15845877.
  33. ↑ Turek FW, Joshu C, Kohsaka A, Lin E, Ivanova G, McDearmon E, et al. (május 2005). "Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice". Science. 308 (5724): 1043–1045. Bibcode:2005Sci...308.1043T. doi:10.1126/science.1108750. PMC 3764501. PMID 15845877.
  34. ↑ Miller BH, Olson SL, Turek FW, Levine JE, Horton TH, Takahashi JS (augusztus 2004). "Circadian clock mutation disrupts estrous cyclicity and maintenance of pregnancy". Current Biology. 14 (15): 1367–1373. doi:10.1016/j.cub.2004.07.055. PMC 3756147. PMID 15296754.
  35. ↑ McClung CA (május 2007). "Circadian genes, rhythms and the biology of mood disorders". Pharmacology & Therapeutics. 114 (2): 222–232. doi:10.1016/j.pharmthera.2007.02.003. PMC 1925042. PMID 17395264.
  36. ↑ McClung CA, Sidiropoulou K, Vitaterna M, Takahashi JS, White FJ, Cooper DC, Nestler EJ (június 2005). "Regulation of dopaminergic transmission and cocaine reward by the Clock gene". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 102 (26): 9377–9381. Bibcode:2005PNAS..102.9377M. doi:10.1073/pnas.0503584102. PMC 1166621. PMID 15967985.
  37. ↑ Preitner N, Damiola F, Lopez-Molina L, Zakany J, Duboule D, Albrecht U, Schibler U (július 2002). "The orphan nuclear receptor REV-ERBalpha controls circadian transcription within the positive limb of the mammalian circadian oscillator". Cell. 110 (2): 251–260. doi:10.1016/S0092-8674(02)00825-5. PMID 12150932. S2CID 15224136.
  38. ↑ Guillaumond F, Dardente H, Giguère V, Cermakian N (október 2005). "Differential control of Bmal1 circadian transcription by REV-ERB and ROR nuclear receptors". Journal of Biological Rhythms. 20 (5): 391–403. CiteSeerX 10.1.1.882.4644. doi:10.1177/0748730405277232. PMID 16267379. S2CID 33279857.
  39. ↑ Women With Variants in "CLOCK" Gene Have Higher Risk of Breast Cancer. Yale Office of Public Affairs and Communications. [2011. július 24-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2011. április 21.)
  40. ↑ Joska TM, Zaman R, Belden WJ (2014). "Regulated DNA methylation and the circadian clock: implications in cancer". Biology. 3 (3): 560–577. doi:10.3390/biology3030560. PMC 4192628. PMID 25198253. {{cite journal}}: Unknown parameter |month= ignored (súgó)
  41. ↑ Alhopuro P, Björklund M, Sammalkorpi H, Turunen M, Tuupanen S, Biström M, et al. (2010). "Mutations in the circadian gene CLOCK in colorectal cancer". Molecular Cancer Research. 8 (7): 952–960. doi:10.1158/1541-7786.MCR-10-0086. PMID 20551151. {{cite journal}}: Unknown parameter |month= ignored (súgó)
  42. ↑ Yoshino J, Klein S (július 2013). "A novel link between circadian clocks and adipose tissue energy metabolism". Diabetes. 62 (7): 2175–2177. doi:10.2337/db13-0457. PMC 3712037. PMID 23801717.
  43. ↑ Johnston JD (június 2014). "Physiological responses to food intake throughout the day". Nutrition Research Reviews. 27 (1): 107–118. doi:10.1017/S0954422414000055. PMC 4078443. PMID 24666537.

Források

szerkesztés

Kapcsolódó szócikkek

szerkesztés

További információk

szerkesztés
A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=CLOCK&oldid=28480881”