CD4

בביולוגיה מולקולרית, CD4 (ראשי תיבות של: cluster of differentiation 4; בתרגום חופשי: מקבץ התמיינות 4) הוא גליקופרוטאין המשמש כקו-רצפטור עבור קולטן תא T (TCR). ה-CD4 נמצא על פני השטח של תאים כגון תאי T מסייעים, מונוציטים, מקרופאגים ותאים דנדריטיים. הוא התגלה בסוף שנות ה-70 ונודע במקור בשמות leu-3 ו-T4 (על שם הנוגדן המונוקלוני OKT4 שהגיב איתו), לפני שקיבל את השם CD4 בשנת 1984.^[1] בבני אדם, חלבון ה-CD4 מקודד על ידי הגן CD4.^[2]

תאי T מסייעים חיוביים ל-CD4 (תאי ⁺CD4) הם תאי דם לבנים המהווים חלק חיוני במערכת החיסון האנושית. הם מכונים לעיתים קרובות תאי CD4, תאי T מסייעים או תאי T4. הם נקראים תא "מסייע" מכיוון שאחד מתפקידיהם העיקריים הוא לשלוח אותות לסוגים אחרים של תאי חיסון, כולל תאי T ציטוטוקסיים (⁺CD8), אשר משמידים את הגורם המזהם. אם חלה התדלדלות בתאי ⁺CD4, למשל בזיהום HIV לא מטופל או בעקבות דיכוי חיסוני לפני השתלה, הגוף נותר פגיע למגוון רחב של זיהומים שאחרת היה מסוגל להילחם בהם.

מבנה

בדומה לקולטנים וסמנים רבים על פני התא, CD4 הוא חבר במשפחת העל האימונוגלובולינים.

הוא בעל ארבעה דומיינים של אימונוגלובולינים (D₁ עד D₄) החשופים על פני השטח החוץ-תאי של התא:

D₁ ו-D₃ דומים לדומיינים משתנים (IgV) של אימונוגלובולין.

D₂ ו-D₄ דומים לדומיינים קבועים (IgC) של אימונוגלובולין.

הדומיין המשתנה (IgV) של D₁ מאמץ קיפול (אנ')β-sandwich דמוי אימונוגלובולין עם שבעה גדילי β בשני משטחי β, במוטיב "מפתח יווני" (אנ').^[3]

CD4 מקיים אינטראקציה עם דומיין β₂ של מולקולות MHC II דרך דומיין D₁ שלו. תאי T המציגים מולקולות CD4 (ולא CD8) על פני השטח שלהם, ספציפיים לאנטיגנים המוצגים על ידי MHC II ולא על ידי MHC I.

הזנב הציטופלזמי/התוך-תאי הקצר (C) של CD4 מכיל רצף מיוחד של חומצות אמינו המאפשר לו לגייס ולקיים אינטראקציה עם הטירוזין קינאז Lck (אנ').

תפקוד

CD4 הוא קו-רצפטור (אנ') של קולטן תא T (TCR) ומסייע לאחרון בתקשורת עם תא מציג אנטיגן. קומפלקס ה-TCR ו-CD4 נקשרים לאזורים נפרדים של מולקולת ה-MHC II המציגה את האנטיגן. הדומיין החוץ-תאי D₁ של CD4 נקשר לאזור β2 של MHC II. הקרבה הנוצרת בין קומפלקס ה-TCR ל-CD4 מאפשרת לטירוזין קינאז Lck, הקשור לזנב הציטופלזמי של CD4, לזרחן שיירי טירוזין של מוטיבים מסוג ITAM(אנ') בדומיינים הציטופלזמיים של CD3 (אנ'), ובכך להגביר את האות הנוצר על ידי ה-TCR. מוטיבים של ITAM מזורחנים ב-CD3 מגייסים ומפעילים טירוזין קינאזות המכילות דומיין SH2 (אנ') (כגון ZAP70), כדי לתווך הלאה את העברת האותות. אותות אלו מובילים להפעלת גורמי שעתוק, כולל NF-κB, NFAT ו-AP-1, המקדמים את הפעלת תא ה-T.^[4]

CD4 קשור קשר הדוק ל-LAG-3 (אנ'), ויחד הם יוצרים מערכת שמורה אבולוציונית המתחרה על קישור Lck. בעוד ש-CD4 מעודד הפעלה, LAG-3 הוא קולטן מעכב המתבטא בתאי T מופעלים כסוג של לולאת משוב שלילי.

מחלות

זיהום HIV

נגיף ה-HIV-1 משתמש ב-CD4 כדי לחדור לתאי T בהם הם מתאכסנים, ועושה זאת באמצעות חלבון המעטפת הנגיפי שלו הידוע בשם gp120 (אנ'). הקישור ל-CD4 יוצר שינוי בקונפורמציה של gp120 המאפשר לנגיף להיקשר לקו-רצפטור נוסף על התא המאכסן (כגון קולטני כימוקין(אנ') CCR5 או CXCR4). בעקבות שינוי מבני בחלבון נגיפי אחר (gp41), הנגיף מחדיר פפטיד איחוי המאפשר למעטפת החיצונית שלו להתמזג עם קרום התא.

פתולוגיה של HIV

זיהום HIV מוביל להפחתה הדרגתית במספר תאי ה-T המבטאים CD4. רופאים משתמשים בספירת CD4 כדי להעריך את מצב מערכת החיסון של המטופל. בעוד שספירת CD4 אינה בדיקת HIV ישירה (היא אינה בודקת נוכחות של הנגיף עצמו), היא קריטית להחלטה על אסטרטגיית הטיפול.

ערכים תקינים של תאי CD4 בדם נעים בדרך כלל בין 500 ל-1,200 תאים לממ"ק (mm³). אנשים עם פחות מ-200 תאים לממ"ק נמצאים בסיכון גבוה לפתח מחלות המגדירות איידס.

מחלות אחרות

CD4 ממשיך להתבטא ברוב הגידולים הנאופלזיים שמקורם בתאי T מסייעים. לכן, ניתן להשתמש באימונוהיסטוכימיה של CD4 על דגימות ביופסיה כדי לזהות צורות של לימפומה של תאי T היקפיים.^[5] האנטיגן נקשר גם למספר מחלות אוטואימוניות כגון ויטיליגו וסוכרת מסוג 1.^[6]

ראו גם

מערכת החיסון

קישורים חיצוניים

מדיה וקבצים בנושא CD4 בוויקישיתוף

הערות שוליים

↑ Bernard A, Boumsell L, Hill C (1984). "Joint Report of the First International Workshop on Human Leucocyte Differentiation Antigens by the Investigators of the Participating Laboratories". In Bernard A, Boumsell L, Dausset J, Milstein C, Schlossman SF (eds.). Leucocyte typing: human leucocyte differentiation antigens detected by monoclonal antibodies: specification, classification, nomenclature. Berlin: Springer. pp. 45–48. doi:10.1007/978-3-642-68857-7_3. ISBN 0-387-12056-4.
↑ Isobe M, Huebner K, Maddon PJ, Littman DR, Axel R, Croce CM (ביוני 1986). "The gene encoding the T-cell surface protein T4 is located on human chromosome 12". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 83 (12): 4399–4402. Bibcode:1986PNAS...83.4399I. doi:10.1073/pnas.83.12.4399. PMC 323740. PMID 3086883. {{cite journal}}: (עזרה)
↑ Brady RL, Dodson EJ, Dodson GG, Lange G, Davis SJ, Williams AF, Barclay AN (במאי 1993). "Crystal structure of domains 3 and 4 of rat CD4: relation to the NH2-terminal domains". Science. 260 (5110): 979–983. Bibcode:1993Sci...260..979B. doi:10.1126/science.8493535. PMID 8493535. {{cite journal}}: (עזרה)
↑ Owens JA, Punt J, Stranford SA, Jones PP (2013). Kuby Immunology (7th ed.). New York: W.H. Freeman. pp. 100–101. ISBN 978-14641-3784-6.
↑ B. Jasani, Manual of Diagnostic Antibodies for Immunohistology.: Leong AS-Y, Cooper K, Joel F, Leong W-M. (pound45.00.) Oxford University Press, 1999. ISBN 1 900151 31 6., Molecular Pathology 53, 2000-02-01, עמ' 53–a-53 doi: 10.1136/mp.53.1.53-a
↑ M. Zamani, M. A. Tabatabaiefar, S. Mosayyebi, A. Mashaghi, P. Mansouri, Possible association of the CD4 gene polymorphism with vitiligo in an Iranian population, Clinical and Experimental Dermatology 35, 2009-10-19, עמ' 521–524 doi: 10.1111/j.1365-2230.2009.03667.x

[isbn0-387-12056-4-1] Bernard A, Boumsell L, Hill C (1984). "Joint Report of the First International Workshop on Human Leucocyte Differentiation Antigens by the Investigators of the Participating Laboratories". In Bernard A, Boumsell L, Dausset J, Milstein C, Schlossman SF (eds.). Leucocyte typing: human leucocyte differentiation antigens detected by monoclonal antibodies: specification, classification, nomenclature. Berlin: Springer. pp. 45–48. doi:10.1007/978-3-642-68857-7_3. ISBN 0-387-12056-4.

[pmid3086883-2] Isobe M, Huebner K, Maddon PJ, Littman DR, Axel R, Croce CM (ביוני 1986). "The gene encoding the T-cell surface protein T4 is located on human chromosome 12". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 83 (12): 4399–4402. Bibcode:1986PNAS...83.4399I. doi:10.1073/pnas.83.12.4399. PMC 323740. PMID 3086883. {{cite journal}}: (עזרה)

[pmid8493535-3] Brady RL, Dodson EJ, Dodson GG, Lange G, Davis SJ, Williams AF, Barclay AN (במאי 1993). "Crystal structure of domains 3 and 4 of rat CD4: relation to the NH2-terminal domains". Science. 260 (5110): 979–983. Bibcode:1993Sci...260..979B. doi:10.1126/science.8493535. PMID 8493535. {{cite journal}}: (עזרה)

[4] Owens JA, Punt J, Stranford SA, Jones PP (2013). Kuby Immunology (7th ed.). New York: W.H. Freeman. pp. 100–101. ISBN 978-14641-3784-6.

[5] B. Jasani, Manual of Diagnostic Antibodies for Immunohistology.: Leong AS-Y, Cooper K, Joel F, Leong W-M. (pound45.00.) Oxford University Press, 1999. ISBN 1 900151 31 6., Molecular Pathology 53, 2000-02-01, עמ' 53–a-53 doi: 10.1136/mp.53.1.53-a

[6] M. Zamani, M. A. Tabatabaiefar, S. Mosayyebi, A. Mashaghi, P. Mansouri, Possible association of the CD4 gene polymorphism with vitiligo in an Iranian population, Clinical and Experimental Dermatology 35, 2009-10-19, עמ' 521–524 doi: 10.1111/j.1365-2230.2009.03667.x

[1]